癌症的靶向治疗优缺点与癌症基因检测靶向治疗

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• 1,我的七年抗癌日记72：靶向治疗的效果立竿见影，副作用也逐渐显现
• 2,一文读懂肺癌靶向治疗_更准的基因检测，更好的靶向治疗

我的七年抗癌日记72：靶向治疗的效果立竿见影，副作用也逐渐显现

基因检测有靶点、可以服用靶向药物，对癌症病人尤其是不能手术的晚期病人是个福音。所以有人说，靶向治疗已经占据了肿瘤内科治疗大舞台的C位。

爸爸口服伊瑞可（吉非替尼）之后，很快见到了效果。从每两个月一次的CT可以看出，肺部肿瘤的尺寸一直在变小。每次去拿CT报告都是战战兢兢的，等看到结论是“较前缩小”或者“较前变化不大”时，心里的石头才算是稍稍落了地。另外，从血常规的癌胚抗原指数也能看出来，这个数值是在下降的。

以上都证明，靶向药确实有效。但很快，副作用也逐渐显现出来了。

爸爸最先表现出来的是腹泻。解决的办法是用黄连素，再不行就用蒙脱石散止泻。为了尽量不影响靶向药的作用，靶向药都是跟早饭一起吃。

其次是口腔溃疡、牙龈出血。这个听上去不是大问题，但非常令人头痛，因为很难治愈。我们让爸爸每天多次用淡盐水漱口，也用康复新液。这是一种既能外用也可内服的药物，可以涂抹在口腔溃疡的地方，然后嘴里含住少量药液，让药液在口中停留数分钟再服下。

爸爸在服用靶向药的几年时间里，有一次特别严重的牙龈出血，怎么都止不住的那种。我当时吓坏了，准备赶紧带爸爸去医院，倒是他自己特别镇定，用纱布一直按住出血的地方，好歹止住了血，但好几块纱布都是殷红的了。后来，我买了重组人牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶。这个对于口腔溃疡之类的伤口愈合效果较好，能促进创面的恢复。需要放在冰箱里冷藏保存。

然后是脸上起皮疹。开始我们给爸爸用了维生素E乳和芦荟胶，然后出门尽量戴帽子，不要阳光直射。还有种说法是，皮疹起得严重，说明靶向治疗的效果越好。当然，这是未经证实的。

这些看上去都是小问题，但叠加到一起，又是天长日久，对病人确实是折磨。

靶向药的副作用无可避免，但不同人出现的症状不一样。有的人会便秘，还有的人会血压升高。我们经常爸爸吃益生菌，另外家里备着电子血压计，姐姐定期给爸爸量血压。好在，我们家族一直没有高血压史，所以爸爸在治疗期间的血压也很正常。不要小看高血压，严重的话可能引起脑溢血等，是会危及生命的。

所以，用靶向药也是一个权衡利弊的过程，谁都害怕得不偿失。

一文读懂肺癌靶向治疗_更准的基因检测，更好的靶向治疗

在这个倡导精准治疗的时代，肺癌患者对基因突变应该不会陌生，因为占比45%的肺腺癌患者会常规进行基因检测，占比30%的肺鳞癌患者，如果是穿刺标本，也会被推荐做基因检测。

一项回顾性研究(Genomic characteristics of driver genes in Chinese patients with non-small cell lung cancer, doi: 10.1111/1759-7714.13757)纳入了7395例我国非小细胞肺癌的手术切除或活检标本，使用二代基因测序分析了所有患者的基因突变类型。

68.5%的患者存在基因突变。其中，EGFR突变占比51.7%、ALK重排占比7.2%、MET异常占比5.6%、RET重排占比1.4%、ROS1重排占比0.9%、NTRK重排占比0.6%、HER-2异常占比7.0%、KRAS突变占比13.1%。

将男女患者区分来看的话，女性的EGFR突变率(69.1%)显著高于男性(38.5%)，而男性的KRAS突变率17.5%显著高于女性的7.3%， 同时男患者的MET变异率6.5%也明显高于女患者的4.5%。而ALK、BRAF、RET、ROS1、HER-2的异常发生率，男女患者之间没有明显差异。

就年龄因素来看，HER-2突变、ALK突变在<40岁的患者中更常见，而BRAF突变在>40岁的患者中更常见。KRAS突变的发生率会随年龄增加而增加，而EGFR突变在>40岁的患者中的发生率则随年龄增加而降低。其余的MET、ROS1、RET突变发生率则没有明显的年龄相关性。

▋▏各类基因变异的影响

自2011年的克唑替尼上市以来，非小细胞肺癌的靶向治疗药物百花齐放。

无论是奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR阳性患者手术后的辅助治疗药物（ADAURA研究），将中位无病生存期DFS延长至65.8个月，还是阿来替尼治疗亚洲ALK阳性晚期患者（ALESIA研究），将中位无进展生存期PFS延长至41.6个月，这些患者的癌症治疗过程已经越来越趋向慢病化管理。

所以说通过基因检测精准划分人群，对于肺癌患者来说意义尤其重大，不光可以指导靶向用药，还具有评估预后、辅助监测复发和耐药等多重作用。

在最新发布的2023版CSCO肺癌诊疗指南里，I级推荐除了对EGFR、ALK、ROS1、RET、MET14跳跃突变检测外，新增了对BRAF V600突变、NTRK融合突变的检测。II级推荐还建议进行KRAS、HER-2突变、MET扩增等基因变异检测。

EGFR（表皮生长因子受体）又名HER1，表达于正常上皮细胞表面，是受体酪氨酸激酶家族的一员，主要参与Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK 通路和PI3K/Akt/mTOR通路的信号转导。EGFR的过表达通常与肿瘤细胞的转移、侵润、预后差有关。

EGFR 突变中最常见的是19号外显子缺失（19del）和 21号外显子L858R点突变，它们也被称为敏感突变，占全部 EGFR 突变的90%，其余10%的患者表现为罕见突变G719X、S768I、L861Q点突变或复合突变。

存在EGFR突变的肺癌患者，无论PD-L1表达如何，都不建议免疫治疗，因为不仅疗效有限，还会增加后续用靶向药的不良反应，所以对于新诊断的晚期NSCLC患者，专家共识建议在免疫治疗之前先做基因检测。

ALK（间变性淋巴瘤激酶），肺癌中最常见EML4和ALK 这两个基因片段的融合，表达出的新融合蛋白EML4-ALK，将异常激活下游信号通路，包括调节细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路、参与细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和JAK-STAT3通路，导致肿瘤的发生。

ALK突变更常见于年轻患者(中位年龄为55岁)和从不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者，其中约70%从不吸烟。

ROS1原癌基因编码ROS1蛋白，它与ALK在激酶结构域之间存在77%的同源性，因此ALK抑制剂克唑替尼在治疗ROS1融合阳性的NSCLC中具有明显疗效。

ROS1基因变异包括融合、突变和扩增，其中融合主要类型，目前至少发现55种伴侣基因，不同肿瘤的有不同的伴侣基因，NSCLC的主要伴侣基因为CD74。

在NSCLC中，ROS1融合不与其他驱动基因突变（EGFR、ALK等）同时发生，在EGFR/ALK/KRAS均阴性的患者中突变率可达5.7%。另外，ROS1融合阳性的患者一般年龄偏小，多为女性，且从不吸烟或轻度吸烟。因此，共识推荐所有含腺癌成分的晚期NSCLC患者，在检查EGFR、ALK的同时检测ROS1基因。

MET是一种广泛表达的细胞表面受体，与细胞外HGF结合，激活下游细胞内信号通路，包括PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK途径，促进细胞生长和增殖、运动、迁移和血管生成。

MET基因变异主要有MET基因14号外显子跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达。

其中，MET基因14外显子跳跃突变肺癌恶性程度高、预后较差，对化疗和免疫治疗不敏感，主要以老龄、女性、无吸烟史或肺腺癌患者居多。

MET基因扩增和MET蛋白过表达常见于对EGFR抑制剂、ALK抑制剂耐药后，如MET扩增约占EGFR-TKI耐药机制的5%-20%，也可在初次诊断时独立出现或伴随其他基因异常同时发生。

NTRK（神经营养受体酪氨酸激酶）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。

肺癌中常见NTRK1与TPR基因的融合，导致TRK融合蛋白处于持续活跃状态，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。NTRK融合通常不与EGFR、ALK、ROS1等其它驱动基因同时出现。

BRAF基因编码B-RAF蛋白，RAF蛋白激酶家族（ARAF、BRAF和CRAF）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的核心组成部分，可传导细胞增殖、分化等信号并参与完成成熟细胞功能。

BRAF突变通常发生在蛋白激酶激活区域，包括点突变、小片段缺失、扩增、基因融合等，以BRAF V600E点突变最为常见，突变后导致刺激下游通路过度激活，导致细胞周期紊乱，检查点相关通路异常，肿瘤细胞过度增殖。BRAF突变几乎不与KRAS突变同时发生。

RET原癌基因编码RET蛋白，也属于受体酪氨酸激酶蛋白家族，它依赖于GDNF家族配体和其共受体形成复合物来参与调节细胞的生长和分化。

RET基因变异的类型包括基因突变（38.6%）、基因融合（30.7%）、基因扩增（25%）、基因重排、重复和缺失，其中基因点突变和基因融合能使RET基因逃脱配体的调控，持续激活诱发肿瘤生成。

在NSCLC中最常见的融合为KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET，RET融合是EGFR-TKI耐药机制之一。RET融合NSCLC患者的特征大多相对年轻，多为非吸烟者，伴其它驱动基因突变的可能性低，分期晚，易发生脑转移。

HER-2是重要的新兴驱动基因，亚洲NSCLC患者的HER-2突变率要高于欧美人群。具有HER-2异常的NSCLC往往预后不良并且对常规化疗方案不敏感。

HER-2突变更常见于女性患者，且大多无吸烟史，另外，相比其他驱动基因突变，HER-2突变的NSCLC在影像学中表现出更强的侵袭性，且更易出现淋巴结转移。同时有研究显示，HER-2突变的患者在治疗期间更容易发生脑转移，并且总生存期明显偏短。

此外，HER-2突变和扩增也是EGFR-TKI耐药的机制之一。

KRAS原癌基因编码RAS蛋白。KRAS蛋白通过激活和失活的构象循环来调控RAF-MEK-ERK通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及RALGDS−RAL通路等多个下游信号通路。

KRAS蛋白通常以点突变（多发生在N端的第12、13和61、146位）的形式发生结构改变，导致持续的激活状态，从而影响下游信号刺激细胞增殖、迁移，最终生成肿瘤。

KRAS突变在不同肿瘤中有明显的差异，肺癌中以KRAS G12C突变更常见，而KRAS G12D在胰腺癌和结直肠癌中更常见。

▋▏如何科学检测基因

一般来说，晚期肺癌患者都会做基因检测，而对于可手术的I-III期NSCLC患者，也强烈推荐做基因检测，高危患者能够从靶向治疗中获益。

可以选择做传统单基因检测，比如先检测EGFR，再检测ALK，如果都阴性再考虑检测别的基因，因为EGFR和ALK这两个突变占比已经超过60%，所以这样检测的价格便宜，性价比高。

如果为了避免遗漏最好的治疗方案，或者错过最佳治疗时间，或者反复检测浪费宝贵的活检组织，经济条件允许的患者也可以选择高通量测序NGS，一次性的全基因检测。

《少见驱动变异阳性肺癌诊疗专家共识》里对于少见驱动基因的检测，推荐大panel的DNA二代测序作为首选，RNA测序作为补充；测序基因panel至少应包括不少于50个基因的1类变异。

▋▏如何选择靶向药

靶向治疗与免疫治疗的先后顺序很重要。总体而言，携带BRAF突变，或者KRAS/TP53共突变的患者，能从免疫治疗中获益最大，但是对EGFR、ALK、ROS1或者其它驱动基因阳性的患者，则很难从一线免疫治疗中获益。下面对每种基因突变的靶向治疗做详细说明。

如：奥希替尼、阿美替尼

EGFR突变的靶向药物选择非常之多，晚期NSCLC患者，使用EGFR靶向治疗，总体的无进展生存期可达到9.2-18.9个月，远好于使用化疗的5.5-7.9个月。

目前对于EGFR突变最佳的一线治疗是使用第三代靶向药奥希替尼或阿美替尼或伏美替尼，如奥希替尼一线治疗的中位总生存期达到38.6个月。所以对于个人而言，做好基因检测了解耐药情况，合理序贯用药，完全可以实现更久的生存。

如：阿来替尼、布格替尼

我国批准的ALK靶向药也有三代，可提供丰富的治疗选择。ALK之所以被称为钻石靶点，就是因为它的靶向治疗组合有望给患者实现超过八年的长久生存。

总体来说，二代/三代ALK抑制剂治疗脑转移的效果会比一代更好。有明确优秀生存数据的阿来替尼，治疗亚裔患者的中位无进展生存期达到41.6个月，5年总生存率达到66.4%。

如：克唑替尼、恩曲替尼

克唑替尼治疗东亚ROS1阳性晚期NSCLC患者（OO-1201研究）的ORR约为71.7%，中位PFS达15.9个月。EUCROSS研究分析亚组数据后发现携带TP53突变或脑转移的患者预后较差。

恩曲替尼治疗的ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位缓解持续时间为24.6个月。

克唑替尼治疗后耐药的患者如何用药呢？需要重新做基因检测以了解产生耐药的机制，才能制定下一步治疗方案。不过，有小样本真实世界数据显示，克唑替尼耐药后序贯洛拉替尼，中位OS达到90.3个月。

如：赛沃替尼、卡马替尼

目前国内只有赛沃替尼一款靶向药获批治疗MET 14跳突NSCLC患者。卡马替尼和特泊替尼在CSCO指南里有推荐，但是还未获批，所以用虚线框表示。

赛沃替尼治疗的ORR为49.2%。卡马替尼治疗的总体ORR为41%，中位缓解持续时间为9.7个月，其中对于初治患者亚组的效果会更好，ORR为68%，中位缓解持续时间为12.6个月。特泊替尼治疗的ORR为46%，中位缓解持续时间为11.1个月。

如：恩曲替尼、拉罗替尼

我国已上市两款靶向药：拉罗替尼和恩曲替尼，用于治疗NTRK融合实体瘤。

拉罗替尼治疗NTRK阳性的各类实体瘤患者，整体缓解率为75%，并且缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到35.2个月，中位无进展生存期达到25.8个月。

恩曲替尼治疗NTRK阳性的实体瘤患者，整体缓解率为81%，中位无进展生存期为30.3个月，且对有脑转移的患者ORR达到了100%。

如：达拉非尼、曲美替尼

达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者的ORR为64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。对我国患者的临床研究发现，ORR可以更高，达到75%。

如：普拉替尼、赛普替尼

我国已批准两款RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼。

普拉替尼治疗经治患者的客观缓解率为61%，治疗初治患者的客观缓解率为73%。

赛普替尼治疗经治患者的客观缓解率为61.1%，治疗初治患者的客观缓解率为84.1%，同时抗脑转的效果也很好，颅内的客观缓解率达到84.6%。

如：德曲妥珠单抗、吡咯替尼

我国还没有批准HER-2突变肺癌适应症的靶向药。

DESTINY-Lung02研究证明了德曲妥珠单抗(DS8201)在经治HER-2突变患者中的疗效与安全性，FDA也基于此研究加速获批DS8201在肺癌中的适应症。

研究数据显示，ORR高达58%，疾病控制率超90%，疾病进展患者<4%。

此外，CSCO指南也指出，患者可以考虑TKI类药物，比如吡咯替尼。

如：Sotorasib、Adagrasib

无论是国内CSCO指南还是国外NCCN指南，目前一线治疗方案还是化疗、或者化疗+免疫治疗±抗血管药物，二线及以上考虑靶向药治疗（我国还未批准靶向药）。

Sotorasib治疗的最新数据显示，客观缓解率为40.7%，中位无进展生存期为6.3个月，总生存期为12.5个月。Adagrasib的疗效相仿，ORR为42.9%，中位无进展生存期为6.5个月，总生存期为12.6个月。