癌症止痛透明贴用量是多少(癌症止痛药按顺序止痛)

徐主任接诊完一位复诊患者，这位患者徐主任已经跟他打了10多年交道，同时也是徐主任治疗过的最坎坷、最曲折的患者。

在疼痛科日常工作中，碰到最多的数癌症患者，几乎所有的恶性肿瘤患者，到晚期最不能忍受就是肿瘤带来的疼痛，疼痛成为阻碍癌症患者生活质量的重要因素。为了治理疼痛，很多患者的口服阿片类药物剂量已经大到惊人的程度，但量大也只是这些患者痛苦的原因中很小的一部分，其最大痛苦在于疼痛缓解不彻底和阿片类药物所带来的副作用，比如：恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿潴留、低血压、头晕、头痛、烦躁、嗜睡等，其中最常见就是便秘。但在所有疼痛治疗方式中，阿片类药物是治疗癌痛必不可少的药物，尤其对于中重度癌痛患者，阿片类药物具有无可替代的作用。那么，如何去减少阿片类药物所带来的副作用？绝大部分患者并不能耐受长期服用其他药物或导泄剂缓解阿片类药物副作用。为缓解癌痛，目前临床还有一种新型止痛剂，就是芬太尼透皮贴剂，其镇痛效果是吗啡的75-100倍，且为皮肤黏贴剂，不经消化道，避免肝脏首过效应，很好的缓解了阿片类药物所带来的服用困难、恶心、严重便秘等不良反应。既然这么方便，是不是所有的癌痛患者都能使用呢？

病人抵抗力低，局部皮肤抵抗力差

局部疼痛、酸胀，沿静脉行经可扪及条索状物有压痛

导管内有明显的血凝块

一、概述

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC，简称肾癌）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。肾癌的组织病理类型最常见的为透明细胞癌，其次为乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，以及集合管癌等少见类型的肾细胞癌。肾癌发病率仅次于前列腺癌及膀胱癌，占泌尿系统肿瘤第三位。

二、流行病学及病因学

在世界范围内，肾癌的发病率约占成人恶性肿瘤的3%，其分布具有明显的地域差异，北美、西欧等西方发达国家发病率最高，而非洲及亚洲等发展中国家发病率最低。全世界范围内，肾癌发病目前排在男性恶性肿瘤第9位（21.4万例新患者）及女性第14位（12.4万例新患者），其男女发病率约为2∶1，发病高峰在60～70岁。根据GLOBOCAN 2012年世界恶性肿瘤流行病学研究数据，肾癌的全球发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第16位。近几十年来，在大多数国家和地区肾癌的发病率都呈现持续增长趋势，包括北美、部分欧洲、亚洲、大洋洲及部分拉丁美洲，但肾癌的死亡率在发达国家中趋于稳定或下降。据中国肿瘤登记年报的资料显示，从1988年至2014年我国肾癌的发病率为上升趋势。人口结构老龄化、生活方式西方化及早期筛查的推广可能是发病率增高的原因。2005年至2009年肾癌的发病率分别为3.96/10万、4.44/10万、4.64/10万、5.08/10万、4.5/10万。2018年2月，国家癌症中心发布了最新癌症数据，汇总了339家癌症登记点的数据，共覆盖中国2.8亿人群。数据显示，2014年中国肾癌发病率为4.99/10万，其中男性肾癌发病率为6.09/10万，女性肾癌发病率为3.84/10万。

⒉吸烟：吸烟是肾癌发病因素之一。大量的前瞻性研究观察了肾癌与吸烟的关系，认为吸烟是中等度危险因素。既往曾有吸烟史的人患肾癌的相对危险度为1.3；而正在吸烟的人患肾癌的相对危险度为1.6。吸烟是目前唯一公认的肾癌环境危险因素。

⒋高血压及抗高血压药物：一些大型研究显示高血压和其相关药物使用可能是肾癌发病因素之一。高血压病患者、使用利尿剂特别是噻嗪类利尿药以及其他抗高血压药物的人，患肾癌的危险性会增加1.4～2倍。很难区分到底是高血压本身还是抗高血压药物引起肾癌，因为在所有研究中这两者往往都是同时存在的。但是若能更好地控制血压，那么肾癌的发病风险会下降，因此抗高血压药物可能不是发病风险之一。

三、组织病理学

1981年、1997年、2004年及2016年WHO共推出过4个版本的肾脏肿瘤分类标准。目前临床上使用的是2016年WHO第四版肾脏肿瘤分类标准（表2），其沿用了2004年版本的框架，仅对一些认识有深入的肿瘤进行了分类命名上的调整：如将未见有复发转移报导的多房囊性肾细胞癌更新为多房囊性肾细胞肿瘤，再如将Xp11.2易位/TFE3融合基因相关性肾癌归入MiT家族转位性癌，后者还包括TFEB基因转位的肾细胞癌等。此外，也新增了部分新的病理亚型。如前所述，肾癌依据与遗传综合征关系可分成遗传性肾癌和散发性肾癌。单纯从病理形态不能区分遗传性肾癌和散发性肾癌。

3）常用的免疫组化抗体：CK8、CK18、vimentin、CA IX、CD10和EMA阳性。

2）组织病理学：肿瘤呈实体性结构，可出现灶状钙化及厚纤维间隔；与透明细胞癌不同，瘤体中的血管为厚壁血管，而非薄壁血管；瘤细胞体积大，呈多角形，胞质透明略呈网状，细胞膜非常清晰（嫌色细胞），亦可见嗜酸性胞质的瘤细胞，瘤细胞核的核周空晕是此型的特征之一，并可见双核细胞；Hale胶体铁染色示肿瘤细胞质呈弥漫阳性。近年来研究发现嫌色细胞癌存在嗜酸细胞型亚型，其组织学特征包括：小细胞伴有纤细的嗜酸性颗粒状胞质；嗜酸性细胞位于细胞巢的中央，而胞质苍白的细胞位于细胞巢的周边处；细胞核不规则皱缩，染色质凝聚呈块状，可见双核细胞和核周空晕；也可见圆形的细胞

3）常用的免疫组化抗体：两者常见的免疫组化组合包括PAX2、PAX8、OCT3/4、SMARCB1/INI1、P63。

包括两类肿瘤，分别与两个转录因子（TFE3和TFEB）出现融合基因相关。Xp11转位造成TFE3基因的融合；t（6；11）造成MALAT1-TFEB融合。这一肿瘤在儿童期多见，仅占成人期RCC中的1.6%∼4%。t（6；11）RCC较Xp11转位RCC少见。大体不具有特征性。镜下，Xp11转位性肾细胞癌表现为由透明细胞形成的乳头，伴有散在砂粒体沉着；而t（6；11）转位性肾细胞癌表现为大小细胞组成的细胞巢，其内可见基底膜样物质沉着。免疫组化表现为：上皮标记物表达下降，如CK、EMA；表达PAX8及其他肾小管标记物；t（6；11）RCC恒定表达黑色素标记物，如HMB45、Melan A 以及Cathepsin K、TFEB；而Xp11 RCC：部分表达黑色素标记物及TFE3。

此类肿瘤占肾肿瘤的1%∼4%，无性别倾向，呈散发或伴发于终末期肾病、VHL综合征。大体表现为体积较小，边界清楚有包膜的肿物，常可见囊性变。组织学表现为乳头状结构，细胞较一致，胞质透明，核远离基底膜排列，可见胞突，G1或G2细胞核分级，并未见肿瘤坏死、肾外侵犯、脉管瘤栓。免疫组化表现为：CK7弥漫阳性，CAIX呈杯口状状阳性，P504S阴性；PAX2、PAX8及CK34bE12阳性，CD10阴性。

此类肿瘤不足肾脏肿瘤1%。大体呈边界清楚的实性肿物。组织学表现为拉长或相互吻合的小管状结构，部分区域可见梭形细胞；核呈低级别；间质呈嗜碱性黏液样。免疫组化呈CK7，PAX2以及P504S阳性。

肾癌分期采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制定的TNM分期系统，目前应用的是2017年更新的第8版（表4、表5）。

四、诊断

转移性灶引起的症状：部分肾癌患者是以转移灶的临床表现为首发症状就诊，如骨痛、骨折、咳嗽、咯血等。体格检查发现包括颈部淋巴结肿大、继发性精索静脉曲张及双下肢水肿等，后者提示肿瘤侵犯肾静脉和下腔静脉可能。在转移性肾癌患者中，常见的转移脏器及转移发生率依次为：肺转移（48.4%）、骨转移（23.2%）、肝转移（12.9%）、肾上腺转移（5.2%）、皮肤转移（1.9%）、脑转移（1.3%）、其他部位等（7.1%）。

五、晚期/转移性肾癌的预后评估

晚期肾癌的预后风险模型有助于患者危险分层和治疗选择，目前常用的包括纪念 Sloan Kettering 癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）标准和国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC）标准（表7）。MSKCC评分建立在细胞因子时代，包括体力状态、乳酸脱氢酶、血红蛋白、血钙和自诊断到全身治疗时间5个危险因素，分为低危、中危和高危，相对应的中位总生存期为30个月、14个月和5个月。靶向治疗时代应用的IMDC评分，建立于MSKCC标准之上，包括MSKCC预后因素中4个（除外乳酸脱氢酶），又纳入血小板和中性粒细胞计数，低危、中危和高危患者中位总生存期分别为35.3个月、16.6个月和5.4个月。

六、治疗

手术：伴有静脉癌栓的局部晚期肾癌的手术方式根据静脉癌栓的程度不同，手术细节有所区别。手术第一步为分离血管。在主动脉根部结扎肿瘤侧肾动脉，然后控制静脉及取出癌栓。为了更好的控制出血及肿瘤暴露，可以将下腔静脉的分支血管（腰静脉、小分支肝静脉等）进行结扎。为了保证静脉回流的通畅，切忌将所有的分支血管全部结扎。术中尽量少触碰肾脏及肿瘤，以减少癌栓脱落风险。局限于肾静脉的癌栓或癌栓刚进入到下腔静脉的肾癌的手术与常规的根治性肾切除手术类似。当癌栓处于肾静脉开口与肝静脉之间时，手术时在癌栓上方和下方分别阻断下腔静脉，同时需要阻断对侧肾静脉。通常情况下，不需要采用血液分流技术。在下腔静脉前方切开血管，将肾脏及肿瘤、同侧肾静脉和静脉癌栓一并切除。仔细检查及冲洗下腔静脉内壁，以避免肿瘤残留。当癌栓处于肝静脉与膈肌之间时，需要采用血液分流技术，根据术中所需要阻断下腔静脉的程度及引起的血流动力学改变的状况，决定采用何种分流技术。

预后：静脉癌栓的程度与生存预后的关系目前尚无明确定论。一项纳入422例病例的回顾性研究结果显示，伴有下腔静脉癌栓患者的生存预后差于癌栓局限于肾静脉的患者。另一项研究显示，癌栓侵犯肾静脉管壁的预后差于无管壁侵犯的患者。Blute等报道，没有远处转移及淋巴结转移的静脉癌栓肾癌患者，未进行术后辅助治疗的情况下，中位生存时间为3.1年，5年生存率为59%。

肾癌侵犯至肾筋膜外并累及周围脏器时，为T4期肿瘤。可累及升结肠、十二指肠、降结肠、胰腺、膈肌、肝脏、脾脏、肾上腺、输尿管等。早年研究表明，T4期肿瘤手术效果差，不建议行手术治疗。但后续一些研究表明，T4期肾癌手术可以使患者获益。MDACC研究报道，30例术前临床分期为T4NxM0患者接受手术治疗，术中切除肿瘤及受侵犯的邻近脏器，切缘均为阴性。60%患者的分期出现降期现象，其中2例患者病理分期为T2期。多因素回归分析结果显示，pT4及淋巴结转移为生存预后的独立预测因素。淋巴结阴性患者的3年总生存率为66%，而淋巴结转移患者的3年总生存率为12%。此项研究表明术前及术中的分期并不完全准确，相当一部分患者会存在分期高估现象。因此，对于临床局部分期为T4且没有远处转移的患者，如果身体状况允许，围手术期风险可控的情况下，可考虑进行手术治疗。MSKCC的研究报道，在病理分期为T3或T4期联合邻近脏器切除的肾癌患者中，约四分之一患者存在淋巴结转移，绝大多数患者切缘阴性（36%切缘阳性）。切缘阳性患者的生存时间明显缩短。全组患者的中位生存时间为11.7个月。Capitanio回顾性分析SEER数据库中临床分期为T4N0-2M0的肾癌，246例接受手术，64例未接受手术。手术组的患者中位生存时间为48个月，而未手术组患者的中位生存时间为6个月。手术组中125例病理分期T4N0的患者，10年肿瘤特异性死亡率为40%。然而在淋巴结转移的患者中，并未见到明显获益。在处理临床T4期肾癌患者时，由于涉及邻近脏器的切除与重建，因此多学科协作治疗十分重要。综上所述，对于临床T4N0M0的肾癌患者，如果条件允许，积极手术可能会给患者带来明显获益。

2）禁忌证：①无法纠正的凝血功能障碍；②严重感染；③外周血白细胞和血小板显著减少（非绝对禁忌，如脾功能亢进者）：白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L；④严重肾功能障碍。

2）禁忌证：①无法纠正的凝血功能障碍；②严重感染；③外周血白细胞和血小板显著减少（非绝对禁忌，如脾功能亢进者）：白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L；④严重肾功能障碍。

1）禁忌证：①无法纠正的凝血功能障碍；②严重感染；③外周血白细胞和血小板显著减少（非绝对禁忌，如脾功能亢进者）：白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L；④严重肾功能障碍；⑤严重肝功能障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征。

消融治疗禁忌证：①无法纠正的凝血功能障碍；②严重感染；③外周血白细胞和血小板显著减少（非绝对禁忌，如脾功能亢进者）：白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L。

一项针对小肾肿瘤的多中心前瞻性注册研究DISSRM（Delayed Intervention and Surveillance for Small Renal Masses）显示主动监测与主动治疗相比，小肾肿瘤患者的2年总生存率相似，分别为98%和96%；5年总生存率主动监测组略低，分别为92%和75%（P=0.06）；7年总生存率主动监测组较差，分别为91.7%和65.9%（P=0.01）。但在肿瘤特异性生存率方面，主动监测与主动治疗相比在5年（99%对100%，P=0.3）及7年（99%对100%，P=0.5）均没有差异。AS组患者的年龄更大，ECOG评分更差，合并症更严重，肿瘤更小，多发及双肾肿瘤比例更高。

对于大多数小肾肿瘤（small renal masses，SRMs，肿瘤最大径 ≤ 4 cm）中的高龄及合并症多的患者来说，手术麻醉及其他合并症所带来的风险，往往高于肿瘤本身。前瞻性研究显示：AS组SRMs患者的5年总生存率53%∼90%，5年肿瘤特异性死亡率0.2%∼1.9%，5年无进展生存率97%∼99%。AS是老年或体弱SRMs患者的可行选择。美国泌尿外科学会（AUA）在 2009 年发布的关于 T1 期肾肿瘤诊疗指南中便提出 AS 可作为存在高危手术因素及合并症者的治疗方案。2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐 AS 可作为存在高危因素及预期寿命不佳小肾肿瘤患者的首选治疗方案，并明确了其适用范围，绝对适应证：存在较高手术麻醉风险或预期寿命 <5 年；相对适应证：如治疗可致终末期肾病风险，SRM<1 cm 或预期寿命 <10 年。但对于年轻无合并其他疾病 SRMs的患者不主张行长期 AS。

目前国内已批准用于晚期肾癌治疗的药物包括培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、依维莫司、白介素-2、IFN-α等。

中医药有助于促进肾癌术后机体功能恢复，减少免疫治疗及靶向药物治疗的不良反应，缓解患者症状，改善患者生活质量，可能延长生存期，可以作为肾癌治疗的手段之一，可单独应用或与其他抗肿瘤药物联合应用。

除了这些上市的中成药外，遵从中医辨证论治原则采用中药复方治疗是中医最常用的方法之一，可根据患者个体差异，开展个体化治疗，具有一定优势；在减轻肿瘤相关并发症，改善患者生活质量，延长患者生存方面有一定的疗效。

⒈高血压：是靶向药物治疗最常见的毒性反应之一，为血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂类药物共同的不良反应（表9）。文献报道VEGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物治疗相关高血压的发生率为24%～40%，其中8%～16%的患者为Ⅲ级以上高血压。国内报道的发生率与国外类似，所有级别高血压的发生率为15%～37%。开始靶向治疗前应评估基线血压，对于原有高血压的患治疗期间目标血压应控制在140／90mmHg以下。当高血压达到Ⅱ级以上或I级伴有症状时，必须用药物控制。降压药物最好选择血管紧张素转换酶抑制剂。避免应用抑制CYP3A4的钙离子拮抗剂，以免产生药物间相互作用，如果需要与影响CYP3A4的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量。在治疗间隔期，要暂停或降低降压药剂量并严密监测血压。

⒊手足综合征与皮肤毒性：手足综合征（hand—foot syndrome，HFS）通常表现为双侧掌跖皮疹，伴疼痛和感觉迟钝，受机械牵拉的部位易出现过度角化、红斑和脱屑（表11）。文献报道索拉非尼引起的HFS发生率较高，所有分级HFS的发生率为51.0%，≥Ⅲ级的HFS发生率为16.1%。中国患者的手足皮肤反应更为常见，文献报道所有级别HFS发生率为55%～68%。皮肤毒性的临床表现为干皮、皮疹、瘙痒、水疱、蜕皮、皮肤角质局部增厚，或脂溢性皮炎伴皮肤松垂。通常出现于治疗开始后3∼8周。在靶向治疗中，所有分级皮疹的发生率为13%∼37%，HI级以上症状为0.1%～4.0%治疗前检查手掌和足底，排除原有的皮肤角化区域。症状出现时应立即干预，可采用含有10%尿素组分的油膏或乳液；如果出现过度角化，则使用含有35%～40%尿素的油膏进行去角质治疗。出现Ⅱ级以上的症状可使用含0．05%氯倍他索软膏；若伴有疼痛，可使用局部镇痛药如2%利多卡因。若出现严重症状，建议请皮肤科会诊。当发生Ⅱ级以上的HFS时，可以考虑中断给药，直至症状严重程度缓解至低于I级，减量或以相同的剂量重新开始治疗。

⒌甲状腺功能减退：使用VEGFR抑制剂治疗的晚期肾癌患者中有12%～19%出现不同程度的甲状腺功能减退（表13），且发生率随治疗时间的延长而逐渐增加。国内研究结果显示甲状腺功能减退的发生率略高于西方人群，为14.0%～24.9%。部分患者可能发生暂时性的甲状腺功能亢进，一般无需干预，在随后的治疗中大部分会发展为甲状腺功能减退。肾癌靶向治疗的甲状腺功能减退分级见表13。在治疗初始时对患者进行甲状腺功能检查，并且在靶向治疗期间密切监测甲状腺素及促甲状腺激素（thyroid stimudating hormone，TSH）。不伴症状的TSH轻度升高，只需继续监测即可。TSH>10 mU／L或者出现甲状腺功能减退临床症状的患者，需用甲状腺激素替代治疗。大多数情况下，甲状腺激素替代治疗可有效控制症状，不需要暂停靶向药物治疗或调整剂量。

⒎间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）：是一组主要累及肺间质、肺泡或细支气管的肺部弥漫性疾病，在二线药物mTOR抑制剂治疗中发生率较高，为19.8%。使用mTOR抑制剂治疗期间尤其要注意合并ILD和感染的情况，应慎用于双肺多发性转移、肺功能较差、阻塞性肺炎或其他活动性感染患者。开始治疗前，在有呼吸道症状的晚期肾癌患者中应进行评估，并定期监测肺部影像检查及肺功能。较轻的ILD无需采取措施，密切监测即可。严重ILD，应停止靶向药物治疗，并用激素（如甲泼尼龙）冲击治疗。

局部进展性肾癌术后辅助治疗：对于局部进展性肾癌术后尚无标准的辅助治疗方案，首先推荐加入临床试验，否则给予观察随诊。在局限高危的透明细胞肾癌患者，一项随机、双盲，安慰剂对照的3期临床研究（S-TRAC trial），入组615例高危透明细胞肾癌[Ⅲ～Ⅳ期和（或）区域淋巴结转移]，服用sunitinib（50 mg/d，4/2）或 placebo（4/2）持续1年。与安慰剂相比，辅助舒尼替尼可以延长局限高危肾透明细胞癌术后患者的无病生存期（DFS 6.8年 vs. 5.6年，HR 0.76，P=0.03）。2017年11月，舒尼替尼成为首个被FDA批准用于具高危复发风险RCC患者的术后辅助治疗药物。

2007年新英格兰杂志报道舒尼替尼与α干扰素1：1对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅲ期临床研究，共入组750例患者，90%患者为MSKCC中低度风险，中位PFS分别为11个月和5个月（HR 0.42，95% CI 0.32～0.54；P<0.001），客观缓解率分别为31%和6%（P<0.001），中位生存期分别为26.4个月和21.8个月（P=0.051）。从而奠定了舒尼替尼一线治疗肾透明细胞癌的地位。舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心Ⅳ期临床研究结果显示客观有效率为31.1％，其中位PFS为14.2个月，中位OS为30.7个月。

索拉非尼（sorafenib）是最早上市用于转移性肾癌的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用：一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR，以及c-KIT、FLT-3、MET等靶点，抑制肿瘤生长。

2009年临床肿瘤学杂志报道索拉非尼与α干扰素1∶1对比一线治疗转移性肾透明细胞癌Ⅱ期临床研究，共入组189例患者，索拉非尼 400mg 每天2次，α干扰素900万单位每周3次，索拉非尼组进展后可以加量至600mg 每天2次，干扰素组进展后可以交叉到索拉非尼组。索拉非尼与α干扰素中位PFS分别为5.7个月和5.6个月，两组出现肿瘤缩小的比例分别为68.2%和39.0%，索拉非尼组有着更好的生活质量评分，耐受性更好。后续一项将索拉非尼作为对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验（TIVO-1研究）显示索拉非尼客观有效率为24％，中位PFS时间为9.1个月，中位总生存时间为29.3个月。国内索拉非尼的注册临床研究为一项来自研究者发起的多中心临床研究（IIT研究），共纳入62例患者，结果显示客观有效率为19.4％，疾病控制率为77.4％，中位PFS为9.6个月。由于索拉非尼一线治疗缺乏有效的大型研究结果且替代药物越来越多，目前NCCN指南不推荐索拉非尼一线治疗肾透明细胞癌。

近年一项国内多中心研究对845例晚期肾癌患者一线索拉非尼或舒尼替尼治疗后的生存和预后因素进行了回顾性分析，结果显示索拉非尼组与舒尼替尼组的中位PFS时间分别为11.1个月和10.0个月（P = 0.028），两组的中位OS无差异，均为24个月。由于索拉非尼具有良好的耐受性及在亚洲人群显示了较高的有效率，因此目前在国内索拉非尼仍在部分肾癌患者推荐为一线治疗方案。

培唑帕尼（pazopanib）是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用靶点为VEGFR1~3、PDGFRα-β和c-KIT。

培唑帕尼治疗转移性肾癌的临床数据来源于其国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示培唑帕尼的中位PFS为11.1个月，客观缓解率为30％，显著优于安慰剂对照组，最终生存分析显示中位OS为22.6个月。另外一项培唑帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（COMPARZ研究），国内多家中心参与了该临床试验，独立评估显示培唑帕尼与舒尼替尼的中位PFS分别为8.4与9.5个月，统计学达到非劣效，次要研究终点方面：ORR分别为31％与25％，中位OS分别为28.4与29.3个月，生活质量评分培唑帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试者在内共计367例的亚洲患者，亚组分析显示亚洲患者培唑帕尼治疗组中位无进展生存时间为8.4个月，与欧美人群无显著性差异。

阿昔替尼（axitinib）为新一代VEGFR1～3的受体多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2013年柳叶刀杂志报道随机对照Ⅲ期临床研究，288例患者按照阿昔替尼与索拉非尼2∶1入组一线治疗晚期肾透明细胞癌，中位PFS分别为10.1个月和6.5个月（HR 0.77，95% CI 0.56～1.05）。尽管PFS延长了3.6个月，由于入组例数偏少，统计学无显著差异，但仍表现出阿昔替尼一线治疗肾透明细胞癌的有效性。基于临床研究数据，推荐阿昔替尼可以作为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗，具体用法为5mg，bid。

卡博替尼（cabozantinib）是针对VEGFR、MET、AXL等靶点的口服小分子激酶抑制剂，一项Ⅱ期多中心随机研究（CABOSUN）比较了卡博替尼和舒尼替尼一线治疗中危或高危（Heng评分）肾透明细胞癌患者的疗效。157例患者按照1∶1的比例随机接受一线卡博替尼（60mg，qd）或者舒尼替尼（50mg，4/2方案）治疗，结果显示卡博替尼组PFS显著优于舒尼替尼治疗组，两组中位PFS分别为8.2与5.6个月（P = 0.012），ORR分别为46％和18％，OS分别为30.3与21.8个月。

贝伐珠单抗（bevacizumab）为抗血管生成的抗VEGF单克隆抗体，其与IFN-α联合用于转移性肾癌的一线治疗，其主要的Ⅲ期临床数据来自国外的AVOREN研究以及CALGB90206研究，均证实了其临床疗效。AVOREN研究结果显示贝伐珠单抗联合干扰素-α一线治疗获得的中位PFS为10.2个月、客观有效率为30.6％，中位OS达到23.3个月，均优于单纯干扰素对照组。另一项大宗临床试验CALGB 90206研究也获得了类似的结果。国内贝伐珠单抗的适应证是用于转移性结直肠癌的治疗，尚缺乏治疗转移性肾癌的相关临床数据。

替西罗莫司一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床数据来自国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究（ARCC研究），入组患者均为预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗的中位OS为10.9个月，中位PFS为5.5个月，明显优于IFN-α治疗组。一项替西罗莫司治疗亚洲人群非随机单臂开放性Ⅱ期临床研究，入组了中国、日本及韩国82例转移性肾癌患者，结果显示临床获益率为48％，客观有效率为11％，中位PFS时间为7.3个月。

细胞因子治疗多集中于早年的研究，主要为IFN-α和IL-2。2002年JCO杂志报道经IFN-α治疗的463例晚期肾细胞癌患者的回顾性分析，中位生存期13个月，中位TTP为4.7个月，其中高危、中危和低危患者生存期分别为5个月、14个月和30个月。2003年cancer杂志报道了173例转移性肾细胞癌患者经IL-2为基础治疗的回顾性分析，中位生存期13个月，1年、3年和5年生存率分别为92%、61%和41%。目前细胞因子一般不作为一线首选治疗。

结合我国具体情况，认为对于不能接受靶向药物治疗的转移性肾透明细胞癌患者，可以推荐细胞因子治疗作为替代治疗，其中大剂量IL-2可以用于一般情况较好，心肺功能正常的转移性肾透明细胞患者治疗，用法为：18 MIU/d，IH，5d/w×1w，9MIU q12h d1-2，9MIU qd d3-5×3w，休1周后重复。但高剂量IL-2治疗，严重不良反应发生率高，需严密监测。IFN-α的用法为：每次9MIU，IH，3次/周，共12周。

2011年柳叶刀杂志报道随机对照Ⅲ期临床研究（AXIS研究），针对一线治疗失败（绝大部分为细胞因子或舒尼替尼）的晚期肾细胞癌二线治疗，共723例患者按照1：1分别接受阿昔替尼和索拉非尼治疗，中位PFS分别为6.7个月和4.7个月（HR 0.665；95% CI 0.544~0.812；P<0.0001），有效率分别为19%和9%（P=0.0001），一线为细胞因子治疗的中位PFS分别为12.1个月和6.5个月（P<0.0001），一线为舒尼替尼的中位PFS分别为4.8个月和3.4个月（P=0.01），中位生存期分别为20.1个月和19.3个月。一项亚洲转移性肾癌患者二线接受阿昔替尼治疗的注册临床研究，其中大部分为中国患者，结果显示阿昔替尼中位PFS为6.5个月，客观有效率为23.7％。亚组分析显示既往接受舒尼替尼治疗患者二线接受阿昔替尼的中位PFS时间为4.7个月。基于上述临床试验结果，推荐阿昔替尼作为转移性肾癌的二线治疗，具体用法为阿昔替尼 5mg，bid。

依维莫司（everolimus）为口服给药的mTOR抑制剂，其用于转移性肾癌的临床数据主要来自于2008年柳叶刀杂志报道的一项国际性多中心随机对照Ⅲ期临床研究（RECORD-1研究）。经舒尼替尼或索拉非尼治疗后进展的晚期肾细胞癌患者按照2∶1比例分别依维莫司和安慰剂治疗，最终统计中位PFS分别为4.9个月和1.9个月（HR 0.33；P <0.001），安慰剂组患者进展后有80%交叉到依维莫司组，故两组中位生存期无明显差异，分别为14.8个月和14.4个月。依维莫司常见的不良反应为胃炎、皮疹和乏力。一项国内患者接受依维莫司治疗的多中心注册临床研究（L2101研究），证实了依维莫司作为TKI治疗失败后二线靶向治疗的疗效及安全性，疾病控制率61％，中位PFS为6.9个月，临床获益率为66％，1年生存率为56％，1年无进展生存率为36％。

2009年临床肿瘤学杂志报道Ⅲ期随机对照临床研究，针对一线治疗失败（绝大部分为细胞因子）的晚期肾透明细胞癌患者，一线治疗至少持续8个月，ECOG 0～1分，共903例患者分别接受索拉非尼和安慰剂治疗，两组的PFS分别为5.5个月和2.8个月，中位生存期分别为17.8个月和14.3个月（HR = 0.78；P =0.029）。

舒尼替尼针二线治疗经细胞因子治疗后进展的转移性肾细胞癌患者同样表现出一定有效性。2006年JCO杂志报道回顾性研究，63例经细胞因子治疗后进展的肾细胞癌患者二线接受舒尼替尼治疗，有效率达40%，中位PFS为8.7个月。同样，2006年JAMA杂志报道106例患者的回顾性研究，有效率34%，中位PFS为8.3个月。

卡博替尼二线治疗晚期肾透明细胞癌与依维莫司比较有明显的生存优势，2016年Lancet Oncol报道METEOR研究最终结果，针对一线接受VEGFR-TKI治疗后进展的肾透明细胞癌患者，1∶1接受卡博替尼与依维莫司治疗，中位生存期分别为21.4个月和16.5个月（HR 0.66，95% CI 0.53~0.83；P=0.00026），同样PFS明显提升，有效率分别为17%和3%。

2015年CheckMate 025研究结果显示针对接受过1-2种治疗后进展的肾透明细胞癌患者，按照1∶1接受纳武单抗和依维莫司治疗，中位生存期分别为25.0个月和19.6个月，有效率分别为25%和5%，中位PFS分别为4.6个月和4.4个月。3/4度不良反应发生率分别为19%和37%。

仑伐替尼（lenvatinib）为一新型受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体1~4（FGFR1~4）、PDGFR-α、RET以及KIT。2016年Lancet Onco报道仑伐替尼联合依维莫司二线治疗肾透明细胞癌的Ⅱ期临床研究结果，153例患者随机接受仑伐替尼联合依维莫司治疗、仑伐替尼单药治疗和依维莫司单药治疗，联合组与依维莫司组中位PFS分别为14.6个月和5.5个月，中位生存期分别为25.5个月和15.4个月，仑伐替尼单药组中位生存期18.4个月。

培唑帕尼一线治疗的Ⅲ期试验中有202例患者为细胞因子治疗后进展的患者，培唑帕尼与安慰剂的中位PFS分别为7.4个月和4.2个月。另一项56例患者的Ⅱ期研究显示，针对舒尼替尼或贝伐珠单抗治疗后失败患者，培唑帕尼治疗有效率27%，中位PFS为7.5个月，2年生存率43%。

替西罗莫司作为舒尼替尼治疗失败的肾细胞癌患者的二线治疗，中位PFS为4.28个月，中位生存期12.27个月。

2006年8月至2011年6月意大利回顾性研究，收集mRCC患者接受三线靶向治疗的数据，旨在比较2种治疗顺序：VEGFi–VEGFi–mTORi vs. VEGFi–mTORi–VEGFi. 其中临床上最常用的3种方案为：舒尼替尼-索拉非尼-依维莫司（SuSoEv）、索拉非尼-舒尼替尼-依维莫司（SoSuEv）、舒尼替尼-依维莫司-索拉非尼（SuEvSo）。TKI-TKI-mTOR与TKI-mTOR-TKI比较，中位PFS分别为36.5个月和29.3个月（P=0.059），中位生存期分别为50.7个月和37.8个月（P=0.004），从而提示TKI-TKI-mTOR的治疗顺序可能更加合理。

2016年Lancet Onco报道仑伐替尼联合依维莫司二线治疗肾透明细胞癌的Ⅱ期临床研究结果，153例患者随机接受仑伐替尼联合依维莫司治疗、仑伐替尼单药治疗和依维莫司单药治疗，联合组与依维莫司组中位PFS分别为14.6个月和5.5个月，中位生存期分别为25.5个月和15.4个月，仑伐替尼单药组中位生存期18.4个月。

对于非透明细胞型肾细胞癌的研究目前多为Ⅱ期临床研究，一项涉及31例患者的研究中，对于非透明细胞癌舒尼替尼的有效率为36%，中位PFS为6.4个月；另一项包括53例患者的研究中，舒尼替尼/索拉非尼的有效率为23%，中位PFS为10.6个月。

ASPEN研究中，108例非透明细胞癌初治患者随机接受舒尼替尼和依维莫司治疗，中位PFS分别为8.3个月和5.6个月，低危和中危组中位PFS分别为14.0个月与5.7个月、6.5个月与4.9个月；在高危组中依维莫司略占优势，但无统计学意义（4.0个月与6.1个月）。

ESPN研究中，68例患者随机接受舒尼替尼和依维莫司治疗，一线治疗中，两组中位PFS分别为6.1个月和4.1个月（P=0.6），中位生存期分别为16.2个月和14.9个月（P=0.18）。

一项回顾性Ⅱ期临床研究显示，53例非透明细胞肾细胞癌患者接受舒尼替尼或索拉非尼治疗，有效率10%，中位PFS为8.6个月，中位生存期19.6个月。

一项Ⅱ期临床研究显示，41例肾乳头状癌患者接受贝伐珠单抗+厄罗替尼治疗，其中19例患者至少接受过一次系统治疗，HLRCC有效率60%，散发乳头状癌有效率29%，中位PFS分别为24.2个月和7.4个月。

另一项Ⅱ期临床研究显示，34例初治的非透明细胞癌患者接受贝伐珠单抗+依维莫司治疗，中位PFS和OS分别为11.0个月和18.5个月，有效率29%。

一项Ⅱ期临床研究显示，41例肾乳头状癌患者接受贝伐珠单抗+厄罗替尼治疗，其中19例患者至少接受过一次系统治疗，HLRCC有效率60%，散发乳头状癌有效率29%，中位PFS分别为24.2个月和7.4个月。

一项Ⅱ期临床研究显示，34例初治的非透明细胞癌患者接受贝伐珠单抗+依维莫司治疗，中位PFS和OS分别为11.0个月和18.5个月，有效率29%。

一项意大利的回顾性研究，37例非透明细胞性肾细胞癌患者一线接受培唑帕尼治疗，疾病控制率81%，有效率27%，中位PFS和OS分别为15.9个月和17.3个月。

一项回顾性的ARCC试验显示替西罗莫司治疗非透明细胞癌，中位生存期11.6个月，针对MSKCC评分高危组替西罗莫司为Ⅰ类推荐。

肾癌常见的转移部位分别为肺（45.2％）、骨（29.5％）、淋巴结（21.8％）、肝（20.3％）、肾上腺（8.9％）、脑（8.1％）、腹膜后（6.9％）等。其中肝、骨、脑的转移由于具有压迫周围神经或组织、严重影响生活质量以及预后不良等特点而在处理上存在一些特殊性。

对孤立或承重骨转移灶可考虑手术方法切除转移灶；承重骨骨转移伴有骨折风险的患者可采用预防性内固定术等方法以避免骨相关事件的发生。对于已出现病理性骨折或脊髓的压迫症状符合下列3个条件的患者推荐首选手术治疗：①预计患者存活期＞3个月；②体能状态良好；③术后能改善患者的生活质量，有助于接受进一步的靶向治疗、放疗和护理。经皮椎体成形术可用于治疗脊柱溶骨性破坏和椎体病理性塌陷，可提高转移部位硬度和受力压强，缓解局部疼痛。局部姑息性低剂量放射治疗对减轻骨转移疼痛有一定作用。另外，同时使用骨保护剂药物，包括双膦酸盐和地诺单抗、镭-223，可减少骨相关事件的发生。

2016年ASCO年会的一项METEOR研究的亚组分析显示，METEOR研究纳入的658例晚期肾癌患者中，有142例患者存在骨转移，其中的112例患者同时存在骨和内脏转移。结果显示，骨转移患者接受卡博替尼治疗后的中位PFS是7.4个月，而依维莫司组为2.7个月；而对于同时存在骨和内脏转移的患者，卡博替尼或依维莫司治疗后的中位PFS分别为5.6个月和1.9个月，提示卡博替尼可能适合用于肾癌骨转移患者的治疗。

七、随访