单克隆抗体在癌症上的应用(单克隆抗体治疗癌症原理)

国产治疗癌症神药来了，这些知识点你一定要知道

看看新闻Knews记者 黄伊罕

作为一种癌症治疗策略，免疫治疗的原理非常容易理解与接受。事实上，最早的肿瘤免疫治疗可以追溯到1893年，当时美国纽约骨科医生威廉．科利发现，肉瘤患者手术切除后受到化脓性链球菌感染，意外地导致患者的癌症消退。20世纪90年代中期，美国国立癌症研究院史蒂文·罗森博格团队成功地用高剂量IL-2治愈第一例肿瘤患者，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。然而，受肿瘤发生的复杂性与人们对免疫机制理解程度的限制，肿瘤免疫治疗早期阶段的总体疗效欠佳，即使作为如手术、放化疗等常规治疗方法外的辅助手段，由于缺乏多中心及随机对照研究，仍难以得到主流医学观点的接受与认可。

国际上开展的以特异性免疫为主，可在晚期患者中产生显著疗效，且有相当比例的患者一旦起效可长期获益。例如，应用针对新抗原的TIL细胞治疗转移性胃肠肿瘤，可有效控制病情;应用PD-1抗体治疗转移性黑素瘤，有效率达到37%，包括肺癌、肝癌、肾癌在内的晚期实体瘤有效率介于11.5%-29.0%；应用针对CD19的CAＲ-T细胞治疗复发、难治性B细胞白血病，完全缓解率达到93%。

在治疗新冠肺炎的方法中，抗体一直被寄予厚望。抗体通过与新冠病毒的刺突蛋白结合，阻止病毒感染细胞。

在国际合作上，目前我们有很多方面。

跟进式开发并不等于只有好处（低投入），同质化竞争会带来新的问题：后开发者的收益难以保证。

美国制药商礼来公司1月21日称，他们的抗体药物可以防止养老院和其他长期护理机构的居民及工作人员患上新冠肺炎。与同一家护理机构接受安慰剂的人相比，接受其抗体药物“bamlanivimab”的居民和工作人员患上新冠肺炎的风险要低57%。仅评估养老院居民的话，患病风险能降低高达80%。

但在Ronald Levy看来的确如此。他的IEDC公司虽说开发出了IEDC-C2B8这个很有潜力的单抗，然而很快遇到了一个相当俗，却又很要命的问题——没钱。

在一次巴塞罗那会议上，有记者提出质疑，他说你这款产品只有三个月的时间延长，我们可以活到80岁，那三个月对你来说重要吗？后来我就跟他开玩笑说，如果今天告诉你被诊断出患有癌症，一个月之后你就要离开人世，那你觉得这三个月重要吗？他当时就说，是的，重要。

很明显，在吉利德看来，这次“抓了一条大鱼”。吉利德凭什么看中 Immunomedics？后者手里抓了一手什么样的王牌，值得吉利德做出近乎孤注一掷的如此举动？

这意味着，即使抗CD20单抗把正常B细胞和癌细胞一起大量清除，B细胞的数量也可以被成熟前的B细胞和造血干细胞补充起来，人体的免疫功能则被浆细胞维持住[4-5]。对于一个抗癌靶点来说，这效果已经够理想了。

在这样的时代背景下，政府扶持也在助力生物医药企业的发展，首药控股开始驶入创新药发展快车道，但李文军依然保持着最初的那份初心，始终牢记着“造中国老百姓患者能够吃得起的新药”。

2019年12月，首药控股获得博士后工作站授牌，预示着首药控股新药研发与突破多了新的人才培养平台，自主创新能力也多了一个新引擎，这样的契机，让李文军更加坚定了做中国老百姓患者能够吃得起的一类新药的信心。“人才是我们最重要的财富和技术保障，我会为他们打造一个如‘家’一般的工作环境，让他们无后顾之忧地投入到研发当中，专心为这个‘家’和创新药领域添砖加瓦。”

四箭齐发之下，癌细胞不死也得脱层皮。但就像英雄往往需要经受波折和历练一样，美罗华的成长之路也不那么平坦。

Köhler和Milstein两位大牛发明单抗制备技术时，使用的是小鼠的B细胞和骨髓瘤细胞，制备的单抗就被称作鼠源化单抗（Murine mAb）。虽说“小鼠享受的医疗比人更先进”，和人的基因相似程度也不低，但毕竟是两种生物嘛。

由于靶受体（例如EGFR和HER2）的频繁突变，抗体治疗期间获得性耐药性极大地削弱了抗体治疗的有效性。SGAPAE方法提供了一种有效可行的策略，在保持亲本抗体的可药物性的同时，克服单突变驱动的耐药性。SGAPAE方法还为有效进化其他蛋白质（如重组酶和细胞因子）提供了一种有前途的策略，由于结构生物学的快速发展，这些蛋白质的结构信息通常丰富且迅速扩展。

从1986年至今，单抗药物取得长足的发展，治病范围不断扩大，到2021年，单抗又被证实能治疗传染病，尤其是治疗新冠肺炎，因而被视为划时代、跨疾病的重要一类药物。未来，单克隆抗体的作用将更为重要，也将为治疗更多人类疾病做出贡献。

这两款药是从新冠肺炎康复者血液中提取新冠病毒抗体，然后通过克隆单一细胞的方式大量生产。安巴韦单抗和罗米司韦单抗注射液也是中国全自主研发的单抗，耗时约20个月，经过了现代医学公认的严格随机、双盲、安慰剂对照研究。而且，这一疗法在4大洲、6个国家、111个临床试验机构进行的837例新冠肺炎患者3期临床试验结果都显示了较好的安全性和保护性，是至今为止在全球范围唯一开展了变异株（主要是德尔塔变异株）感染者治疗效果评估并获得最优数据的抗体药物。

研究人员发现，一种名为47D11的抗体与新冠病毒用以进入体内的刺突蛋白相结合，可以中和这种病原体，从而阻断其感染。

PD-1单抗实际上是免疫治疗的一种方式。研究PD-1单抗，实际上是根据我们在肿瘤发生发展过程当中，它如何逃避免疫监控的机制研发出来的一种产品。因此PD-1单抗也称之为免疫检查点抑制剂，这是真正的肿瘤治疗，也是癌症治疗进入到免疫治疗时代最重要的里程碑式事件。

SGAPAE方法识别西妥昔单抗变体，以逆转EGFRS492R或EGFRG465R耐药性

主持人：

对了，差点忘了提这家公司的名字——基因泰克。

即使癌细胞受到了强烈的免疫攻击，被蛊惑的基质细胞也会尽全力确保足够的癌细胞存活下来，以使其“东山再起”。

9月25号到29号，第24届全国临床肿瘤学大会在北京召开，一款国产创新PD-1单克隆抗体，斯鲁利单抗的研究数据，在大会上获得广泛关注。据悉，该抗体能够广泛治疗多种癌症。那这项研究为什么会引发关注？癌症患者会如何获益呢？本期《大咖说》有幸邀请到了该研究的主要研究者，同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进来为我们答疑解惑。