癌症靶向药(中国研发出治疗癌症的药了吗)

本篇文章给大家谈谈癌症靶向药，以及中国研发出治疗癌症的药了吗的知识点，希望对各位有所帮助，不要忘了收藏本站喔。

文章详情介绍：

• 1,肝癌、结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌！5种癌症靶向药大全
• 2,一文了解靶向药
• 3,一文汇总 _ 肿瘤治疗的各类靶向药物

肝癌、结直肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌！5种癌症靶向药大全

癌症究竟会不会遗传？

事实上，癌症并不具有直接的遗传性，大多数的癌症都是不遗传的。但还需要注意以下5种癌症有家族遗传的可能性：

胃癌10%的胃癌都是遗传。肿瘤专家介绍，在所有的胃癌患者中，有5%～10%是属于遗传性胃癌，也就是父母的基因遗传给自己的。其中比例最多的要数遗传弥漫型胃癌，因为是常染色体显性遗传疾病。

胃癌检查：胃镜

胃癌的筛查主要是胃镜检查，其他方法检出率都很低。

胃癌高危人群可考虑直接进行胃镜筛查。如果胃镜检查发现可疑病灶，则取活检送病理学检查。

举例：拿破仑

拿破仑一家，其父、祖父、3个姐妹和4个兄弟，以及拿破仑本人都死于胃癌。

临床中发现，如果家族中一级亲属（比如父母、子女和同胞兄弟姐妹）中有3例或3例以上病人，那么这个家族具有遗传性的概率会超过94%。

所以，如果家中有2-3个患过甲状腺癌的亲属，建议及早进行预防和基因筛查。

甲状腺癌检查：超声

甲状腺超声检查是甲状腺结节病人首选的检查，也是必选的项目。细针穿剌抽吸活检（FNAB）检查是目前甲状腺结节术前定性诊断的“金标准”。

肠癌具有明显的遗传倾向。很多肠癌患者都是从肠道息肉开始的，最终演变成大肠癌。“家族性腺瘤性息肉”是常染色体显性遗传，最终看到的结果就是家族性的大肠癌。

肠癌检查：肠镜

结直肠癌筛查最有效的方法就是肠镜检查。在很多体检中，很多人最不愿意做肠镜，往往会忽略。

流行病学调查发现，如有一位近亲患乳腺癌，则患病的危险性增加3倍；如有两位近亲患乳腺癌，则患病率将增加7倍。

乳腺癌检查：乳腺钼靶和乳腺超声

乳腺钼靶：最基本检查方法，对检出钙化方面有其他影像学方法无可替代的优势，但是对致密型乳腺、近胸壁肿块显示不佳，且有放射性损害，对年轻女性不作首选检查方法。

乳腺超声：简便易行、无创无辐射，适用于所有人群，对于乳腺良恶性病灶有一定鉴别意义。

2013年5月14日，安吉丽娜·朱莉称自己通过基因检测确定带遗传缺陷基因BRCA1，医生估测她患乳腺癌和卵巢癌的几率颇高，分别为87%和50%，她选择双侧乳腺切除术保留乳房，降低患癌风险。2015年3月24日，安吉丽娜·朱莉宣布，由于担心罹患卵巢癌，她已经切除了卵巢和输卵管

肝癌也是具有遗传性的，这已经被医学界认可，并从基因水平证实。肝癌遗传易感性最明显的临床特征就是家族史，即在同一个家族的数代中，有多个肝癌患者，其家族患肝癌几率高于普通家族。

家有肝癌患者，其子女无论身体无论好坏都要进行一次全面的肝脏检查，如肝功能全项、B超等。

年龄40岁以上，建议考虑每半年筛查一次，国内多数专家建议联合甲胎蛋白检测和肝脏超声检查对肝癌高危人群进行定期筛查，发现异常进一步考虑CT或磁共振检查。

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一文了解靶向药

2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。恶性肿瘤（癌症）已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势。常规的治疗癌症的手段包括手术、化疗和放疗，但以上治疗方式疗程长、效果弱，还会对患者自身产生较大的副作用。近年来，越来越多的肿瘤靶向药不断涌现，投入临床。

什么是靶向药呢？

靶向药顾名思义就是把癌细胞看做靶心，药物比作瞄向靶心的导弹，药物可以在不影响周围正常细胞的情况下直接精准作用在癌细胞上。靶向药物在目标部位蓄积、释放有效成分，形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，同时减少对正常组织、细胞的伤害。也就是靶向药的理想状态是只针对病原本身，不会对身体造成其他负面影响。

（图片来源于网络）

普通治疗药物相对于靶向药而言，普通的治疗药物经过消化道的吸收，进入血液循环，均匀分布在全身所有的脏器组织，最后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位。这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。

获取具有像导弹一样精准靶向能力的药物是人类的一个梦想，也是药物开发的终极目标。

1998年9月25日，首个HER2靶向药物赫赛汀在美国获批上市。赫赛汀不仅是人类历史上第一个靶向致癌蛋白的单克隆抗体药物，也是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物，赫赛汀正式开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。

到了2020年9月初普拉替尼于获美国FDA批准上市。普拉替尼是一款口服、强效和高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的在研药物，用于治疗RET融合阳性NSCLC成人患者。在肺癌精准治疗领域，RET（基因突变）融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者尚存在巨大未满足的临床治疗需求，普拉替尼取得了重大突破，具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合的NSCLC患者表现出良好的临床疗效与耐受性。

普拉替尼胶囊

2020年9月4日我国国家药品监督管理局受理了普拉替尼的上市申请，并纳入优先审评。2020年9月29日，美国FDA审批新药普拉替尼在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（下文称“乐城先行区”）内的博鳌超级医院开出了其本土之外的全球首张处方，这是乐城第一款真正意义上的和国际同步上市、同步使用的创新药物。

普拉替尼在审批国之外开出的全球首张处方

普拉替尼药品能够在乐城先行区实现快速地落地，说明乐城先行区在审批的流程上，在创新药的全线使用上没有障碍了，在药械采购单位、相关物流运输和通关环节上得到了支持。普拉替尼的使用更加具有代表性和更加能证明乐城先行区在药械与国际同步上的指标性的突破。

普拉替尼的应用，解决了以往非小细胞肺癌RET基因融合突变的患者“患病无药医”的问题；彰显了海南自贸港体制和政策创新的速度和效率，在用药速度上具有里程碑的意义；在满足国内癌症患者就医用药的同时，也产生了弥足珍贵的临床真实世界数据，能够在临床真实世界真正的应用起来，提供审批补充及其他方面的依据，以便加快药品在我国上市，提高药品可及性，为广大的病患者提供更多的治疗服务。普拉替尼药物在先行区与国际同步上市、同步使用，践行了乐城先行区创新药械先行先试的政策，加快了乐城先行区实现医疗技术、设备、药品与国际先进水平“三同步”的步伐。

审核：李媛、姚博轩

编辑：刘琳

一文汇总 _ 肿瘤治疗的各类靶向药物

恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，已成为世界上第二大死因。目前，抗肿瘤药物是治疗癌症最常用的方法之一。近年来，随着对肿瘤生物学及相关学科的深入研究，研究人员逐渐发现细胞癌变的本质是细胞信号转导途径紊乱引起的细胞无限增殖，随后抗肿瘤药物研发理念发生重大转变。研究和开发的重点正在从传统的细胞毒性药物转向针对肿瘤细胞中异常信号转导的新一代抗肿瘤药物,并在临床治疗上获得了更好的疗效以及安全性。本文就抗肿瘤药物的靶点，以及其应用于临床治疗的新进展做一综述，以供医药相关人员参考。

作者：周瑜婷

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目前肿瘤的主要治疗手段

肿瘤已成为全球发病率和死亡率的主要原因[1]。目前，肿瘤的主要治疗方法包括手术、放疗和化疗，但这些常规肿瘤治疗方法一般有较多的不良反应。例如，放疗和化疗可以杀死肿瘤细胞，但它们也会杀死体内的正常细胞。为了减少肿瘤治疗过程中的不良反应，靶向抗肿瘤药物在肿瘤的临床治疗中发挥着越来越重要的作用。它不同于传统的细胞毒性药物，选择性差，毒性副作用强，易产生耐药性等[2, 3]。靶向特异性抗肿瘤药物针对的是正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性和低毒性的治疗效果。

由于传统细胞毒性药物的非特异性阻断细胞分裂，易引起治疗相关毒性。因此，开发能够选择性杀死或抑制肿瘤细胞新机制的抗癌药物已成为肿瘤研究领域的主要目标[4, 5]。随着分子生物学和细胞生物学的快速发展，揭示了肿瘤细胞生长、增殖和调亡的分子机制[6, 7]。基于此，已发现多种新的抗肿瘤药物靶点，这些靶点可特异性地阻断肿瘤生长或转移，降低对正常细胞的影响，其毒性相对较轻[8, 9]。目前，已经有许多靶向药物应用于临床的肿瘤治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂，细胞周期蛋白，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，免疫检查点抑制剂等，现将不同靶点的靶向药物及其疗效综述如下。

酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶是细胞信号转导途径中的重要因子，参与调节细胞生长，分化和凋亡等一系列生理生化过程[10]。酪氨酸激酶根据其结构可分为两大类：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶[11]。其中，受体酪氨酸蛋白激酶一般位于细胞膜上，能与相应的配体结合，并通过自磷酸化激活其酪氨酸激酶活性，包括血管内皮细胞生长因子受体（ VEGFR）、血小板生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等；非受体酪氨酸蛋白激酶一般位于细胞质内，与激活的受体结合后激活其酪氨酸激酶活性，包括Abl、Src等激酶。酪氨酸激酶的功能与肿瘤的发生发展密切相关。超过一半的原癌基因和癌基因产物具有蛋白酪氨酸激酶活性，其异常表达导致细胞增殖调节紊乱，引起肿瘤的发生[12, 13]。研究表明，在肿瘤组织中，酪氨酸激酶常被激活，继而激活下游的信号传导通路，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，促使肿瘤发展[14]。由于酪氨酸激酶在肿瘤发生中的关键作用，因此酪氨酸激酶抑制剂（TKI）通过特异性阻断细胞增殖信号，成为了肿瘤治疗的重要靶向药物[15]。2001年，首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼上市用于慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤的治疗，截至目前，已有20多种酪氨酸激酶抑制剂被FDA批准上市，此外还有上百种候选药物处于临床（前）研究阶段。

第一代TKIs多为单靶点，代表药物有伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼、克唑替尼等。研究表明，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼用于治疗非小细胞肺癌，其1年无进展生存率为42.9%，客观缓解率（ORR）为66.6%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗[16]，但患者通常在接受治疗9.2~14.7个月后会出现获得性耐药，疾病往往出现迅速进展[17]。同样地，在接受伊马替尼治疗5年后的慢性髓细胞白血病患者中，有24%出现继发耐药，其中80%的耐药原因是由于BCR-ABL1激酶区的位点突变，造成伊马替尼不能与其结合[18]。另外，在一项索拉非尼和舒尼替尼治疗转移性肾癌的研究中，结果显示，索拉非尼和舒尼替尼疾病控制率分别为85.1％和88.6％，无进展生存（PFS）均为12个月，总生存（OS）分别为25个月和23个月，疗效均优于常规化疗[19]，但是其局限性主要是获得性耐药的发生[20]。

由于第一代TKIs耐药性的出现，以及受激酶通路交叉和代偿机制的影响，酪氨酸激酶抑制剂的研发向纵深发展。于是第二代TKIs的靶点更为广谱，代表药物有拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼、阿西替尼、色瑞替尼等。其中，拉帕替尼、阿法替尼、达克替尼在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药突变；色瑞替尼还可抑制ALK基因，其用于治疗合并ALK融合突变的肺癌患者，显示出较好的客观缓解率[21]。阿西替尼可抑制EGFR，KIT，PDGFR-β，在一项III期临床试验中，能够显著改善转移性肾细胞癌（mRCC）患者的ORR（32%）、PFS（8.3个月）和OS（16.4个月）[22]。

相较于前两代，第三代TKIs的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小，代表药物有奥希替尼、劳拉替尼、来那替尼等。AURA3 III期研究数据显示，奥希替尼作为二线疗法相比含铂类药物的二联标准化疗可使PFS显著延长5.7个月（10.1 vs 4.4个月）；对于发生中枢神经系统转移患者，奥希替尼治疗组的PFS相比含铂类药物的二联标准化疗也有显著改善（8.5 vs 4.2个月）[23]。在一项劳拉替尼的I/II期临床试验中，数据显示，劳拉替尼一线用于未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其ORR为90%，疾病控制率为97%；二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼加化疗无效的患者，ORR高达69%，颅内总缓解率为68%；对于使用过2~3种ALK抑制剂外加化疗无效的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然可以达到39%，颅内总缓解率为48%，且毒副反应较小[24]。

除了上述用于临床治疗的药物，目前处于临床（前）研究阶段的酪氨酸激酶抑制剂包括布加替尼(Brigatinib)、恩沙替尼 (Ensartinib)、AZD8186、GSK2636771、LOXO-292等。

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂

细胞生长和分裂必须通过间期和有丝分裂。间期（包括G1，S和G2期）的生命活动保证了有丝分裂时所需的细胞中组分的复制，细胞从上一个有丝分裂结束到下一个有丝分裂完成的过程称为细胞周期。细胞周期是由一组细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）调节，CDK的催化活性受与细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs）相互作用的调节[25]。因此，通过抑制肿瘤细胞的CDK，可有效阻止肿瘤细胞周期进程从而控制肿瘤细胞增殖，达到治疗肿瘤的目的。目前，CDK抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）已被FDA批准用于乳腺癌的一线治疗。

相比于单独用药，CDK抑制剂在联合用药治疗肿瘤的前景更被看好。Palbociclib为首个批准的CDK抑制剂，在一项II期研究中，666例绝经后、既往未接受系统性治疗的ER+/Her2阴性的晚期乳腺癌患者，按照2:1随机分配到Palbociclib+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组，结果显示Palbociclib+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组相比中位PFS显著延长（24.8 vs 14.5个月)[26]。Ribociclib显示出与Palbociclib相似的疗效，在一项Ribociclib+来曲唑晚期乳腺癌III期试验中，Ribociclib+来曲唑组较安慰剂+来曲唑组的PFS显著延长，ORR也相应增加（53% vs 37%）。Abemaciclib是第三个被批准的CDK抑制剂，在一项III期研究中，669名既往接受治疗后进展的乳腺癌患者，按照2:1随机分配到Abemaciclib+氟维司群组与安慰剂+氟维司群组，结果显示Abemaciclib+氟维司群组较安慰剂+氟维司群组患者的中位PFS（16.4个月 vs 9.3个月）和ORR（48.1% vs 21.3%）显著增加[27]。除了上述药物，目前处于临床前以及临床研究阶段的CDK抑制剂包括Voruciclib、AT7519M、P276-00等。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

肿瘤的发生与许多基因，特别是异常表达的癌基因密切相关，染色体结构是调控基因表达的重要因素[28]。染色体的基本单元核由组蛋白和DNA组成，其中组蛋白可以影响染色体的高级结构以及基因的转录调控[29]。组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）共同决定了组蛋白的调控机制[30]。研究发现，HDACs作为调节基因转录的关键蛋白酶，与肿瘤的发生和发展有直接关系[31]。抑制HDACs活性可导致组蛋白高度乙酰化，重新激活某些肿瘤抑制基因的转录并引起许多下游效应，包括促进肿瘤细胞分化，阻止肿瘤细胞进入G1期或G2期，并诱导肿瘤细胞凋亡，以此实现其抗肿瘤作用[32, 33]。目前，HDACs抑制剂（Vorinostat、Belinostat、Romidepsin、和Panobinostat）已被FDA批准用于临床淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。

Vorinostat是第一个被批准用于治疗皮肤T淋巴瘤的HDACs抑制剂（HDACi）。在一项多中心II期临床试验中，Vorinostat用于治疗滤泡淋巴瘤（患者的ORR为49%，中位PFS为20个月），表现出持续的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性[34]。Belinostat被批准用于治疗外周T细胞淋巴瘤，在一项II期临床试验中，招募的129例T细胞淋巴瘤患者的ORR为25.8%，中位PFS和OS分别为1.6个月和7.9个月[35]。

Romidepsin被批准用于皮肤和外周T细胞淋巴瘤的治疗，在一项回顾性多中心研究中，数据显示Romidepsin在单药治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤时，33例患者的ORR为24.2%，其中皮肤T细胞淋巴瘤患者的ORR为35.7%，患者的PFS明显延长[36]。Panobinostat被批准用于多发性骨髓瘤的治疗，联合用药多显示出更好的疗效，在一项卡非佐米与Panobinostat治疗多发性骨髓瘤的I期研究中，患者的ORR和临床受益率分别为63%和68%，中位PFS和总生存期分别为8个月和23个月，显示出协同活性[37]。除了上述药物，目前处于临床前以及临床研究阶段的HDAC包括Ricolinostat、Entinostat、CUDC-907等。

免疫检查点抑制剂

免疫疗法是继分子靶向治疗后改善恶性肿瘤患者存活的又一疗法。其中，靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂通过共抑制性T细胞信号传导来重新激活抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用，已经在多种肿瘤中已经显示出前所未有的临床疗效[38, 39]。目前，FDA批准用于肿瘤临床治疗的免疫检查点抑制剂，包括PD-1抑制剂（Nivolumab、Pembrolizumab和Cemiplimab-rwlc），PD-L1抑制剂（Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab）以及CTLA-4抑制剂（Ipilimumab和Tremelimumab）主要用于黑色素瘤和肺癌的治疗。在国内批准上市的有Nivolumab和Pembrolizumab。

免疫检查点抑制剂多为人源化的IgG单克隆抗体。在一项针对未经治疗的BRAF野生型黑色素瘤患者的III期临床试验中，418例患者随机分为两组，Nivolumab组和达卡巴嗪组的1年生存率分别为72.9%、42.1%，ORR分别为40.0%、13.9%，中位PFS分别为5.1个月、2.2 个月[40]；此外，在一项Nivolumab治疗鳞状非小细胞肺癌的III期临床试验中，患者随机分为两组，分别接受Nivolumab和多西他赛的治疗，两组的中位生存期分别为9.2个月、6.0个月，中位PFS分别为3.5个月、2.8个月，总生存率分别为42%和24%[41]，Nivolumab的疗效明显优于传统化疗药物。

CTLA-4抑制剂被批准用于晚期黑色素瘤的治疗：在一项III 期临床试验中，502例黑色素瘤患者被随机分为两组，分别接受Ipilimumab+达卡巴嗪和安慰剂+达卡巴嗪治疗，结果显示Ipilimumab+达卡巴嗪组的OS显著延长( 11.2 vs 9.1 个月)，1年、2年、3年的生存率( 47.3%、28.5%、20.8% vs 36.3%、17.9%、12.2%)明显增高[42]。

随后，在一项Pembrolizumab和Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤疗效对比的III期临床试验中，接受Pembrolizumab治疗的两组的PFS和总生存率更优于接受Ipilimumab治疗组(5.5 vs 4.0 vs 2.8个月和74% vs 68% vs 58.2%)[43]，结论进一步支持Pembrolizumab可作为晚期黑色素瘤的标准治疗。PD-L1抑制剂被批准用于肺癌，在一项Atezolizumab治疗非小细胞肺癌患者III期临床试验中，数据显示Atezolizumab对照多西他赛治疗总体生存期有显著改善（13.8个月 vs 9.6个月）[44]。除了上述药物，目前处于临床前以及临床研究阶段的免疫检查点抑制剂包括MPDL3280A、BMS-936559、MSB0010718等。

总结与展望

综上所述，靶向药物在临床肿瘤治疗中，治疗效果明显优于传统治疗，且毒副作用也明显减小；它与化疗或者放疗药物联合使用不仅可以提高临床治疗效果，甚至可以逆转耐药性的产生。但由于大多数靶向药物应用于临床时间不长，药物潜在不良反应和毒副作用还需长期观察随访，以使患者受益最大化。随着肿瘤发生发展分子机制的深入研究，以及生物分子技术快速发展，越来越多新靶点的发现，抗肿瘤靶向药物的研发，合成以及临床的应用会日趋成熟，患者以实现更精准的个体化治疗。

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