干扰素治癌症的干扰素(姜黄素治疗癌症)

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文章详情介绍：

• 1,I型干扰素在癌症临床应用中新的春天

I型干扰素在癌症临床应用中新的春天

干扰素-α是FDA批准的第一种用于癌症临床应用的免疫治疗药物。

早在50多年前就有发表关于干扰素α/β（IFN-I）对小鼠抗肿瘤作用的报告。

多年来，关于人类和小鼠的大量试验数据证明免疫细胞和肿瘤细胞产生的内源性IFN-I在调控肿瘤生长和抗肿瘤治疗中有重要作用。

已有研究表明：IFN-I在血液恶性肿瘤（如毛细胞白血病、慢性髓细胞白血病等）和实体瘤（如黑色素瘤、肾癌等）中都有良好的临床疗效。

最近的一些研究又揭示IFN-I新的作用机制，在调控肿瘤生长和免疫治疗应答或耐药性中具有潜在的影响，这为其在靶向和个性化抗癌治疗中的应用提供了新的理论依据。最近在Cancer上发表的最新文章为我们进行了系统性的综述。

一．IFN-I研究的主要里程碑

在1969年就首次报道了IFN抑制动物体内肿瘤生长。1986年FDA批准IFN用于抗肿瘤治疗。2002年之后，人们开始重新思考IFN-I在决定肿瘤的发展，疾病进程和对治疗应答中的重要作用（图1）。

图1 IFN-I研究的主要里程碑

1. IFN-I与放疗、化疗

越来越多的文献表明，化疗和放疗诱导的抗肿瘤应答至少部分依赖于IFN-I在肿瘤和免疫细胞中的激活。特别是动物模型中的数据表明，IFN-I可以调节某些细胞毒性抗癌治疗所致细胞死亡的免疫原性。

• 顺铂是一种不能诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的药物，不能诱导荷瘤小鼠产生保护性抗肿瘤免疫，除非在肿瘤内注射 IFN-I。

• 在无内源性IFN-I的纤维肉瘤荷瘤小鼠体内，瘤内给药IFN-I，可恢复肿瘤对阿霉素（DX）的化疗应答[1]（图2）。

图2 纤维肉瘤表面积的变化

WT：野生型；IFNAR2-/-：干扰素受体敲除；

TLR3-/-:Toll受体敲除

• 对敲除IFN受体（IFNAR1）的黑色素瘤荷瘤小鼠进行局部RT治疗，并监测肿瘤生长，IFNAR1敲除小鼠的肿瘤生长动力学与未经治疗的小鼠肿瘤相似，对RT治疗无应答[2]（图3）。

图3 黑色素瘤体积的变化

这些数据都支持：IFN-I不仅可以与化疗协同作用，而且可以通过多种机制与放疗协同作用，作用于细胞凋亡、ICD 和免疫细胞。

2. IFN-I与免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（ICI）是目前治疗晚期癌症的一个主要方案，但治疗中由于耐药和复发的发生，治疗失败也常出现。研究发现，这种现象受肿瘤微环境（TME）的内部和外部因素调控。IFN-I信号通路的功能丧失突变或改变与免疫逃逸和对ICI的应答受损和/或耐药有关。

• 在三阴乳腺癌(TBNC)小鼠和患者的TME 中， IFN-I已被证明会随着年龄的增长而减少，这与对ICI治疗的应答受损有关，但可以用一种STING激动剂（IFN-I 诱导剂）来扭转。

• 在结直肠癌荷瘤小鼠中IFN-α和PD-1抗体联用，可提高IFN-γ数量，降低IL-10水平，提高Th1型抗肿瘤免疫应答（图4）。同时可促进CD4+细胞和CD8+细胞渗透进入肿瘤组织，显著抑制肿瘤，导致明显的肿瘤特异性溶解[3]（图5）。

图4 不同治疗方式下IFN-γ和IL-10的表达水平

图5 不同治疗方式下肿瘤表面积的变化

这提示我们：通过不连续治疗靶向肿瘤固有的IFN-I信号通路可以为克服对ICI原发性或获得性耐药性提供一个新的治疗策略。

3. IFN-I与表观遗传学

表观遗传调控在IFN-I和IFN刺激基因的构成和诱导表达中起着关键作用。在癌细胞中，IFN-I可能在“病毒模拟”状态下起作用，而 “病毒模拟”已被证明是由表观遗传抑制剂（EPIi）诱导的，包括DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)。EPIi对肿瘤微环境有很强的调节，通过激活IFN-I信号通路减少免疫抑制信号。EPIi和IFN-I的联合已有一些临床前证据支持。从这个角度来看，通过更合理地使用EPIi，单独或联合，来增强IFN-I治疗的疗效将成为一个新的临床研究前沿。

最近的研究强调了IFN-I和肿瘤干细胞（CSC）之间意想不到的关系，IFN-I参与调控肿瘤干细胞（CSC）的生长和持久性[4]，为设计新的抗肿瘤疗法开辟了前景（图6）。

图6 IFN-I对CSC的生长和持久性有抑制作用

（左）癌细胞和/或肿瘤浸润性免疫细胞产生的基础水平的内源性IFN-I调控CSC的增殖和分化（如慢性髓细胞白血病和乳腺癌所示）。（中）干扰IFN-I信号导致CSC的增殖和迁移增加。（右）小剂量外源性IFN-I可对CSC产生双重影响，有利于分化而不是自我更新，并激活对CSC的免疫应答。

在慢性髓细胞白血病（CML）中，支持IFN-α在限制CML干细胞方面作用的数据主要来自临床经验。值得注意的是，虽然伊马替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在诱导完全血液学缓解和细胞遗传学反应方面有优势，但IFN-α治疗即使是在停药后，也会产生持续的细胞遗传学缓解，其良好的疗效可能是由于免疫调节和对干细胞限制的双重作用。因此，低剂量IFN-I与TKI联合治疗CML治疗值得进一步的临床评价。

在乳腺癌模型中，已有多项研究报告IFN-I参与控制CSC。在Her2/Neu转基因小鼠中，受损的IFN-I信号导致自发癌变过程中乳腺CSC数量的增加，这些结果表明，受损的IFN-I信号与较差的临床结果和较低的治疗应答有关。

IFN-I的进一步研究需要最终剖析内源性和外源性IFN-I在不同临床环境下对CSC生物学的作用。因此设想：用低剂量的细胞因子进行连续（或半连续）治疗，以保证肿瘤可能抑制的细胞因子的基础水平的恢复。

1.IFN-I作为肿瘤疫苗的免疫佐剂

对于肿瘤疫苗的发展，最主要的研究挑战是确定恢复癌症患者免疫抑制和增加对肿瘤抗原免疫应答的最佳策略。对小鼠和人类模型进行的研究表明，IFN-I可以作为一种强大的疫苗佐剂，通过多种机制（激活/分化DC等）产生作用。在晚期黑色素瘤患者中，接种黑色素瘤肽，再加上局部和同时给予的低剂量IFN-α，导致特异性CD8+ T细胞和单核细胞/DC前体激活增强，在没有发生实质性毒性的情况下产生了令人鼓舞的临床益处。因此，开发一种更有效的癌症疫苗应该考虑IFN-I以及用作局部免疫佐剂的IFN-I诱导剂的潜在贡献。

2. IFN-I在基于DC的联合免疫治疗中的作用

免疫激活与免疫抑制细胞/信号之间的平衡影响免疫效应细胞的抗肿瘤功能，在免疫抑制肿瘤、髓系来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）通过直接抑制信号和分泌细胞因子（如IL-10）克服肿瘤浸润性DC释放的免疫激活信号，最终导致效应T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性降低。

早有研究表明，在小鼠和人类模型中IFN-I是诱导DC快速分化和激活的重要因素，IFN-DC相互作用在抗肿瘤免疫反应中起关键作用。用GM-CSF 和 IFN-α短期培养的单核细胞可以产生DC，命名为IFN-DC，可以吸收肿瘤凋亡小体，诱导肿瘤特异性T细胞免疫。将这些细胞运用在治疗黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤的试验，结合死亡诱导剂，旨在原位接种和克服免疫抑制信号。有趣的是，观察到很大一部分患者的抗肿瘤应答和客观的临床应答的激活，因此这种方法对于增加抗肿瘤应答非常有价值。最近的研究表明，PD-1抗体的有效抗肿瘤应答严格要求瘤内DC产生IL-12，以及肿瘤微环境中NK细胞与DC之间的相互作用。而IFN-DC会产生大量的IL-12，鉴于最近的发现，瘤内产生IL-12的 DC在介导对ICI的应答作用，它们可以成为增强基于PD-1抗体治疗的良好候选者。因此可设想一种治疗方案，癌症患者接受IFN-DC治疗，要么作为无载的抗原呈递细胞注入肿瘤内，要么作为体外抗原负载的DC，随后在选定的联合疗法中注射PD-1抗体或其他ICI以增加抗肿瘤应答（图7）。

图7 IFN-DC用于患者原位接种

IFN-I与DC联合治疗：原位接种体外产生的IFN-DC，结合ICD诱导剂，使得肿瘤抗原释放，刺激DC交叉呈递和肿瘤特异性T细胞的产生。此外，IFN-DC可通过分泌大量的IL-12和T细胞趋化因子（CXCL9和CXCL10）来突破免疫抑制细胞和信号，从而破坏肿瘤微环境，使其成为更具炎症和免疫活性的环境。

从研究IFN-I对小鼠的抗肿瘤作用的50多年以来，仍可发现这些细胞因子在癌症中的新的重要功能，提示它们的临床应用的新的理由和模式。随着人们对IFN-I更深入地研究，有关内源性IFN-I在控制肿瘤生长中的作用机制越来越清晰，为其抗肿瘤治疗提供了新的理论依据，并且基于IFN-I作为抗肿瘤治疗药物的联合治疗方案也在临床中广泛展开，为靶向或个性化的抗肿瘤治疗提供了新的可能性。IFN-I还不是临床肿瘤学中的“死药”，我们认为重组IFN-I与影响内源性IFN-I产生或应答的新产品一起，将在未来的肿瘤联合疗法中处于重要地位。如何合理有效地将IFN-I应用于肿瘤治疗中，值得进一步地临床研究。

参考文献：

[1] Sistigu A, Yamazaki T, Vacchelli E, et al. Cancer cell-autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy[J]. Nat Med, 2014, 20(11): 1301-1309.

[2] Burnette BC, Liang H, Lee Y, et al. The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type i interferon-dependent innate and adaptive immunity[J]. Cancer Res, 2011, 71(7): 2488-2496.

[3] Omori R, Eguchi J, Hiroishi K, et al. Effects of interferon-alpha-transduced tumor cell vaccines and blockade of programmed cell death-1 on the growth of established tumors[J]. Cancer Gene Ther, 2012, 19(9): 637-643.

[4] Arico E, Castiello L, Capone I, et al. Type I Interferons and Cancer: An Evolving Story Demanding Novel Clinical Applications[J]. Cancers (Basel), 2019, 11(12).

本文转自：雨露肝霖