前列腺癌症治疗药物(前列腺癌症状及表现)

患者男性，69岁。主诉：排尿困难，体检发现前列腺占位。

既往史：有进行性排尿困难症状5年，表现为起夜5-6次。

直肠指检：可及肿物，质地触感鼻尖样。




辅助检查

实验室检查：总前列腺特异性抗原（T-PSA）：971.93 ng/ml，结合型前列腺特异性抗原（C-PSA）>500.00ng/mL，癌胚抗原：5.42ng/mL。




穿刺活检病理（2020年9月7日）：1、（左底部内测、左底部外侧、左中部内测、左中部外侧、左尖部内测、左尖部外侧、右底部外侧、右中部内测、右尖部外侧）前列腺癌，Gleason评分4+4=8分（ISUP：4级）；2、（右底部内测，右中部外侧、右尖部内测）前列腺癌，Gleason评分4+3=7分（ISUP：3级）。




ECT检查：多发性骨转移大于3处（左侧上颌区，右侧第11肋椎关节，右侧骶髂关节，左侧髂骨骨质代谢增强）。




诊断结果

高危mHSPC（T4N0M1b IV期）。




治疗经过




2020年9月3日，T-PSA为971.93 ng/dl，患者接受雄激素阻断疗法（ADT）+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗。




2020年10月14日（接受ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗后1个月）：肿瘤体积明显缩小，排尿症状改善，直肠压迫症状明显缓解；T-PSA降至9.51ng/dl；复查MRI：前列腺癌伴左侧神经血管束（NVBs）侵犯，精囊侵犯可能。

图1 2020年10月14日影像学检查结果




2021年04月06日（接受ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗6个月）：症状改善（排尿困难症状较前明显好转，现夜尿次数增多，约5-6次，尿量不多，余无特殊不适）。T-PSA降至0.06ng/dl；复查MRI：肿瘤体积与前变化不明显；复查ECT：鼻咽部、右后第11肋骨及右髂骨骨质代谢异常活跃。




图2 2021年04月06日影像学检查结果




2021年4月12日，患者行腔镜下前列腺根治性切除术+盆腔淋巴结清扫，术中发现前列腺肿瘤体积明显缩小，精囊萎缩。术后病理：前列腺腺癌 Gleason评分4+3=7分（ISUP：3级），肿瘤包膜未见癌，肿瘤组织散在分布双侧，瘤荷约10%。




术后患者继续维持ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松方案治疗。2021年8月1日，PSA降至0.03ng/ml以下。




图3 ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗后的PSA随访情况




病例思考：




该患者被诊断为高危mHSPC，首先采用ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗，症状改善，PSA明显下降。半年后，患者接受腔镜下前列腺根治性切除术+盆腔淋巴结清扫+盆腔粘连松解术+腹腔镜检查术。术后继续维持ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松方案治疗，T-PSA降至0.03ng/ml以下。




醋酸阿比特龙是一种新型内分泌治疗药物，可完全抑制CYP17酶，全源阻断睾酮生成持续清除前列腺癌肿瘤进展“燃料”^1-3。LATITUDE研究结果显示，mHSPC阶段及早应用醋酸阿比特龙可带来更好的临床获益：与对照组（安慰剂+ADT）相比，试验组（醋酸阿比特龙+泼尼松+ADT）的中位OS显著延长（53.3个月 vs 36.5个月），死亡风险降低34%；延长中位影像学无进展生存（rPFS）至33个月，降低进展风险53%^4,5。

图4 LATITUDE研究结果




LATITUDE post-hoc分析发现，醋酸阿比特龙为基础的方案可以让更多高危mHSPC达到高PSA降幅，且中位PSA最低值更低⁶。




图5 LATITUDE post-hoc分析结果

病例提供者：宋超 教授




专家简介

宋超 教授

武汉大学人民医院泌尿二科副主任，副主任医师，

英国女王大学及四川大学华西医学中心双博士

中华医学会激光医学分会委员

湖北省中西医结合男科学分会委员

湖北省医学会泌尿外科分会结石学组委员

国际尿石联盟青年委员

全国卫生产业企业管理协会转化医学产业分会(CCTMlS) 尿路结石防治专家委员会常委

点评（吴天鹏）




我国初诊mHSPC患者中，存在3处以上骨转移、高Gleason评分和高PSA水平等高危因素的比例较高。由于联合雄激素阻断（CAB）相对于单纯 ADT的临床获益有限，EAU指南和NCCN指南等均不推荐CAB作为高危mHSPC的常规治疗方案。在本病例中，患者被确诊为高危mHSPC患者后，一线治疗即采用新型内分泌药物醋酸阿比特龙，症状得到了改善，并且肿瘤体积明显缩小，降低了手术难度（肿瘤明显降期、降级，降低切缘阳性率）。患者在术后继续接受新型内分泌治疗，病情得到改善，PSA一直维持在较低水平。在后续治疗中，仍需继续关注PSA，患者PSA最低值越低，预后也将更好，该患者有望获得较好的生存期。

点评专家：吴天鹏 教授




专家简介

吴天鹏 教授

医学博士

武汉人民医院泌尿外科 主任医师

硕士研究生导师

中国性学会男性生殖委员会委员

中国中西医结合学会男科分会委员

中国医师协会中西医结合泌尿专业委员会委员

中国医促会泌尿生殖分会常务委员

湖北省性学会常务理事

湖北省医学会男科分会副主任委员

湖北省中西医结合男科分会副主任委员

病例二

病史




患者男性，76岁。主诉：出现尿频、尿急、排尿困难等下尿路症状。




泌尿系统CT检查：前列腺癌并淋巴结转移，骨转移可能性大。




辅助检查




实验室检查：PSA：75ng/mL。

MRI：前列腺癌并膀胱、精囊腺、直肠前壁、盆底侵犯，盆腔以及腹膜后淋巴结多发转移、多发骨转移瘤。

ECT：T10，右侧骶髂关节以及左侧第5前肋异常放射性分布，考虑骨转移可能（骨转移3处）。

病理活检：前列腺腺癌Gleason评分5+3=8分。




诊断结果




第一次诊断（2020年9月）：mHSPC，cT4N1M1b。




第二次诊断（2021年2月）：mCRPC。




治疗经过




2020年9月，PSA为75ng/ml，随后优先推荐使用原研醋酸阿比特龙方案，但由于患者本人经济原因，最终使用CAB方案。

2020年12月，患者复查：PSA从75ng/ml降至2.24ng/ml，未达到理想值；睾酮为0.13ng/ml，达去势水平。




2021月2月入院后，查睾酮为去势水平，PSA明显增高至19.2ng/ml，全身骨扫描提示全身多处骨转移（新增病灶大于等于2处），且有截瘫骨痛等骨相关事件，考虑患者由mHSPC阶段进展为mCRPC阶段；改用原研醋酸阿比特龙+泼尼松+ADT方案治疗。




图6 CAB方案治疗后的PSA水平




患者改用原研醋酸阿比特龙+泼尼松+ADT方案治疗2个月，骨痛症状缓解且下肢恢复知觉。




病例思考




该患者第一次被诊断为mHSPC，使用CAB方案后，疾病进展，PSA明显增高，骨扫描发现新增骨转移病灶大于2处，且有截瘫骨痛等骨相关事件，转为mCRPC，改用原研醋酸阿比特龙+泼尼松+ADT方案治疗，患者骨头症状缓解且下肢恢复知觉。




高危mHSPC患者，传统内分泌治疗会在较短时间内进展为mCRPC⁷。常规的内分泌治疗无效后患者将面临疾病进展、生活质量下降、生存期缩短等问题⁸。当患者进入mCRPC阶段，且伴有脊柱转移平面截瘫，下一步应如何治疗？加拿大一项RCT 研究发现：mCRPC一线醋酸阿比特龙-二线恩扎卢胺显著延长患者PSA进展时间，为患者提供更多治疗可能性⁹。而两种机制不同的新型内分泌治疗联合，并没有带来额外获益和PSA下降¹⁰。




图7 RCT 研究结果




AQUARiUS前瞻性研究表明：在mCRPC患者报告的不良事件中，醋酸阿比特龙疲劳、认知障碍恶化的比例显著低于恩扎卢胺组¹¹。

图8 AQUARiUS研究结果

病例提供者：李进 教授

专家简介

李进 教授

主任医师，中南大学博士研究生

湘潭市中心医院泌尿外科主任

湖南省中医药和中西结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员

湖南省医学会男科学会委员

湖南省泌尿男生殖肿瘤协会委员

湖南省前列腺防治专业学术委员会

湖南省医学会激光学组委员

湘潭市泌尿外科医疗质量控制中心主任

湘潭市医学会泌尿外科分会副主任委员

湘潭市医学会男科学委员会副主任委员

湘潭市医学会理事




点评（王荫槐）




传统内分泌治疗高危mHSPC患者，中位无失败生存时间不足1年¹²。推迟转移和推迟去势抵抗是前列腺癌重要的治疗策略。指南推荐阿帕他胺延缓mHSPC和NM-CRPC进展为mCRPC8。其中，对于高危mHSPC患者，临床应更早使用新型内分泌治疗。该病例中的患者第一次被诊断为高危mHSPC后放弃使用原研醋酸阿比特龙方案，疾病快速进展，随后被确诊为mCRPC。

EAU指南（2020）指出确诊mCRPC需要满足：血清睾酮达到去势水平(<50ng/dl或1.7nmol/L)+间隔1 周或以上连续3次PSA上升，连续两次较最低值升⾼50%以上，且 PSA>2 ng/L或出现两个或者两个以上新发骨扫描病灶，或是根据RECIST标准出现新发软组织病灶¹³。

对于mCRPC患者的治疗，如何才能“亡羊补牢”？有研究证实，相较于安慰剂+泼尼松，mCRPC患者接受醋酸阿比特龙+泼尼松治疗显著延长中位生存至34.7个月，降低死亡风险19%（HR=0.81，P=0.0033）¹⁴。另外，有研究发现，醋酸阿比特龙+泼尼松显著延缓肿瘤影像学转移进展、骨破坏及疼痛恶化15。该病例转为mCRPC后，改用原研醋酸阿比特龙+泼尼松+ADT方案2个月骨头症状缓解，下肢恢复知觉。因此，强调mCRPC阶段的患者要及早应用醋酸阿比特龙，延长生存、推迟进展。

点评专家：王荫槐 教授

专家简介

王荫槐 教授

主任医师 教授 博士生导师


中南大学湘雅二医院泌尿外科主任

湖南省微创泌尿外科临床医学研究中心主任

中华医学会泌尿外科学分会委员

中国医师协会泌尿外科分会委员

中国医师学会男科与性医学分会委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会副主任委员兼机器人学组组长

湖南省中医药和中西医结合学会泌尿男科学专业委员会主任委员

海峡两岸交流学会泌尿外科专业委员会常务委员

中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会委员

国际尿石联盟委员

世界华人男科医师协会委员




编者手札

对于高危mHSPC和mCRPC患者的治疗，泽珂®（醋酸阿比特龙）的疗效及安全性已获临床广泛认可。上述两份病例提醒我们，对于mHSPC和mCRPC患者，尤其是mHSPC患者的治疗应尽早使用阿比特龙，从而延缓疾病进展，让患者有机会获得长生存。





参考文献：

1. Chen Y, et al. Lancet Oncol, 2009;10(10): 981 -991.

2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28):4563-71.

3. Efstathiou E, et al. J Clin Oncol. 2012;30(6):637-43.

4. Fizazi K,et al.N Engl J Med. 2017;377:352-60.

5. Fizazi K,et al.Lancet Oncol 2019;20(5):686-700.

6. Matsubara N, et al.Eur Urol. 2019 Dec 13. pii: S0302-2838(19)30894-2.

7. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2017;377:352-360

8. 新版中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南

9. Khalaf DJ, et al. Lancet Oncol, 2019; 20: 1730-39.

10. Morris MJ, et al. presentation at ASCO 2019; abstract 5008.

11. Thiery-Vuillemin A, et al. Eur Urol. 2020 Mar;77(3):380-387.

12. James ND, et al. Eur Urol. 2015;67(6):1028-1038.

13. EAU guideline：prostate cancer 2020.

14. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 152-160.

15. Rizzo S, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;120:227-233.