肺纤维灶会变成癌症吗(肺线癌症晚期能活多久)

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• 1,远高于癌症的疾病“杀手”肺纤维化

远高于癌症的疾病“杀手”肺纤维化

远高于癌症的疾病“杀手”肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）是最常见和普遍的肺纤维化类型。病人的肺泡区域由于异常增多的间质细胞和细胞外基质、出现增厚的肺泡壁，导致不可逆的肺功能下降甚至呼吸衰竭。IPF的全球患病率为2/100000-29/100000，目前全球IPF患者约为300万，我国现有病人保守估计60余万人。IPF患者的平均生存期为2-3年，如获得早期诊断则为3-5年，五年生存率为20%-40%。

01 特发性肺纤维化（IPF）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种病因不明的慢性进行性间质性肺病（interstitial lung disease, ILD），大约占了间质性肺病的20%。

IPF在全球范围的患者约320万人，随着患者 的衰老，发病率快速增加，病程进展迅速、中位生存期短、死亡率高。世界各国医疗机构对IPF显示出了极高的重视，近年来对IPF流行病学、病因学病、发病机制和诊断方法都有了进一步的认识，据此美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科学会 (ATS/ERS/JRS/ALAT) 分别在2011年、2015年联合颁布了最新的IPF治疗指南，2018年颁布了共同制定的IPF诊断指南。同时我国由中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组在2016年发布了《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，2018年由中华医学会病理学分会胸部疾病学组发布了《中国特发性肺纤维化临床-影像-病理诊断规范》。

图1 特发性肺纤维化的肺泡损伤,引自Nat Rev Dis Primers, 2017,3:17074

IPF的病理基础：进行性肺纤维化是发生在肺的支持结构间质中（见图1）。

IPF的定义是基于未知病因情况下存在的寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）的放射影像和/或组织病理学模式。UIP通常表现为“蜂窝影”（具有明确定义的胸膜下囊性空间）、牵拉性支气管扩张（支气管扩张）和外周 肺泡间隔增厚。IPF的发展从肺的基部和外周（边缘）开始，逐渐进展为到所有肺组织。该病症可以表现为散发性或家族性形式，与咳嗽和呼吸困难（呼吸短促）增加有关，对患者的生活质量（Quality of life，QOL）具有破坏性影响，而最近改进的诊断方法对于实现有效治疗的策略越来越重要。

近年来，治疗方案的可用性得到了根本改善，研究方向转变为主要针对保护肺功能方面。以前的认识考虑到肺中炎症细胞的增加，IPF曾经被认为主要是炎性疾病。然而，越来越多的证据表明IPF是上皮细胞驱动的疾病，其中异常活化的肺上皮细胞向成纤维细胞转变或者增殖和分化成激活的肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞分泌过量的细胞外基质（ECM），随后引发肺组织结构的重塑。

02 IPF发病机制

IPF的发病机制涉及若干危险因素，包括环境暴露、吸烟、慢性病毒感染和某些合并症。其中遗传风险是最引人注目的，估计遗传变异因素可以占一些个体患病风险的三分之一。年龄是IPF最强的人群危险因素，表明“加速”肺衰老是其发展的驱动力。实际上，几乎所有衰老的细胞和分子标志物都显著提高或在IPF中过早发生。肺泡上皮细胞，主要是肺泡上皮细胞2型细胞（AEC2）受到衰老的影响。AEC2具有关键的分泌（表面活性剂）、代谢和免疫功能，并且是肺泡上皮1型细胞（AEC1）的祖细胞，其维持着肺泡上皮细胞更新。

在IPF中，AEC2表现出基因组不稳定性、端粒磨损、表观遗传变化、蛋白质稳态丧失、营养敏感失调、线粒体功能障碍、细胞衰老和细胞间通讯改变。最近的多项研究证实线粒体功能障碍和细胞衰老之间形成恶性循环，并且在IPF的发生发展中扮演了重要角色。实际上，IPF是由这些危险因素之间的相互作用引起的复杂疾病，其中每个因子的相对贡献可能在个体之间不同（图2）。

IPF的复杂性还由表皮细胞、间充质细胞和ECM之间的无数多向相互作用决定。然而，这些因素如何相互作用引起疾病的确切机制仍不清楚；目前认为无论危险因素如何，所有患有IPF的患者的发病机制是具有共同特点的。

图2 特发性肺纤维化的病理生理过程

随着对肺纤维化病理学研究的深入，目前IPF专指组织病理学表现为寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）的原因不明的间质性肺炎。最显著的特点是局灶性成纤维细胞增殖，而炎症并不突出，这也不难理解抗炎和免疫抑制剂的治疗也不能改善其预后。

成纤维细胞灶主要由肌成纤维细胞和成纤维细胞构成, 在活跃的纤维灶中,肌成纤维细胞占主要地位，是纤维形成过程的重要效应细胞，可造成胞外基质的异常沉积，是IPF进入不可逆性纤维化进程的重要病理学标志。肌成纤维细胞和成纤维细胞大量聚集增殖，形成纤维细胞灶，活化的肌成纤维细胞分泌血管紧张素原H2O2，诱导肺泡上皮细胞的死亡；它们还产生基质金属蛋白酶，如MMP2，MMP9等，这些蛋白酶与肺泡上皮基底膜的破坏密切相关。

可见肌成纤维细胞是IPF疾病发生、发展的罪魁祸首。成纤维灶中的大量肌成纤维细胞是从哪里趋化、分化而来的呢？

大多研究表明肌成纤维细胞在体内主要有三个来源：

1.上皮细胞通过上皮-间充质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是上皮失去极性，获得间质细胞特征的过程，是纤维化形成的重要步骤，它也参与了肿瘤的转移。

2. 血液中的纤维细胞转化为肺肌成纤维细胞。人体中循环的纤维细胞是来源于骨髓，存在于外周血中，分泌产生结缔组织蛋白（如弹性蛋白、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原），血液中的纤维细胞是一种CD34+细胞，研究证实纤维细胞可由损伤部位的炎症渗出液侵入并定植于损伤部位,成为肺、肠、肾等多种组织甚至肿瘤组织的肌成纤维细胞的来源。

3. 肺内的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。Gerold等研究通过形态学、免疫荧光技术发现前列腺成纤维细胞在TGF-β1处理后转化为肌成纤维细胞，并且表达特异性的a-SMA蛋白和钙调蛋白。

03 IPF的治疗性药物

过去几十年，多种具有IPF治疗潜力的药物靶向肺纤维化因未能表现出临床治疗效果而失败。目前医治特发性给纤维化的药品主要包括：吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)。吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)两者相似，靶点同为成纤维细胞和肌成纤维细胞。只是在靶细胞内靶点不同，吡非尼酮(pirfenidone)3抑制转化生长因子β（TGF-β）等靶点，减少细胞增值、纤维化相关蛋白的产生和细胞外基质的合成和聚集，降低多种刺激引发起的炎症细胞聚集；尼达尼布(nintedanib)4可抑制多种酪氨酸激酶，阻滞细胞内讯号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。

临床结果显示吡非尼酮能够减慢疤痕组织在IPF患者肺部中的发展，Pirfenidone与Nintedanib单药在临床上的效果和效益相近，一时难分高下。2017年吡非尼酮被纳入《国家医保目录》，目前凯因科技和北京康蒂尼药业的吡非尼酮分别于2019年和2013年获批上市。勃林格殷格翰的原研尼达尼布于2017年获批上市，石药集团的首仿产品也于2021年获批上市。

表1 我国已上市IPF药物的基本情况

吡非尼酮（艾思瑞）吡非尼酮由Intermune和盐野义(Shionogi)共同开发，首先于2008年10月16日获PMDA批准上市，之后于2011年2月28日获EMA批准上市，后又于2014年10月15日获FDA批准上市，由盐野义在日本上市销售，商品名为Pirespa®；由Intermune在美国和欧洲上市销售，商品名为Esbriet®。该化合物2013年12月25日，由北京康蒂尼药业获国家药监局批准生产上市销售，商品名艾思瑞®。

吡非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚。目前吡非尼酮(pirfenex)的仿制药已经获批上市，印度的吡非尼酮(pirfenex)仿制药是由印度Cipla公司生产的。印度的吡非尼酮(pirfenex)仿制药一粒就是200毫克，一个月的价格是原研药的1/5左右。

尼达尼布（维加特）尼达尼布由勃林格殷格翰研发，于2014年10月15日获FDA批准上市，后于2014年11月21日获得EMA批准上市，再之后又于2015年7月3日获PMDA批准上市，由勃林格殷格翰上市销售，商品名为Ofev®(美国)/Vargatef®(欧洲)。该化合物2017年09月20日获国家药监局批准生产上市销售，商品名维加特®。

作为创新靶向药物，尼达尼布同时作用于PDGFR、FGFR和VEGFR三个靶点，从而阻断IPF关键发病机制的成纤维细胞的增殖、迁移和转化，减缓IPF的疾病进展。包括尼达尼布在内的抗纤维化药物的问世是IPF治疗的转折点。

2020年10月14日，印度格兰马克制药公司（Glenmark Pharmaceuticals）在印度推出了尼达尼布（Nintedanib）仿制通用版NINDANIB（100和150mg胶囊），用于治疗肺纤维化（IPF）。NINDANIB已获得印度药品监管机构的批准，可用于治疗特发性（未知原因）的肺纤维化（IPF）。迄今为止，对NINDANIB的各种控制临床试验已经对其进行了广泛的研究，这些试验已经确定了Nintedanib的疗效和安全性。

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