癌症复发担忧量表(癌症复发就没得治了吗)

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• 1,Graves病复发！继续药物治疗，对还是错？

Graves病复发！继续药物治疗，对还是错？

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导读：抗甲状腺药物、放射性碘和手术三种治疗方案，7个方面大PK！

在美国，对于Graves病的治疗选择，越来越倾向于抗甲状腺药物（ATD），一般来说，医生会选择ATD进行为期12-18个月的治疗，同时评估病情缓解情况。不过，通常会有高达30%-70%的患者出现病情复发，这时就需要决定进一步的治疗方案。

在不存在药物禁忌或明确的消融治疗指征的情况下（如：合并甲状腺恶性肿瘤，需接受手术治疗；合并中重度和活动性甲状腺眼病应避免RAI；存在严重药物不良反应应避免ATD），医生往往也会首选长期ATD治疗（以最低剂量的MMI维持甲功正常，并且，每6-12个月评估一次甲状腺功能）而非放射性碘或手术治疗，这一点和国内相似。

不过，问题来了，长期来看ATD真的是更好的选择吗？

近日，于CLINICAL ENDOCRINOLOGY杂志发表的一项综述，以循证学证据为基础，从7个方面（1.疗效；2.生活质量；3.对甲状腺眼病的影响；4.对体重的影响；5.对精神方面的影响；6.安全性；7.花费）将ATD（＞24个月）与RAI/手术进行了逐一PK，给出了答案。

一、疗效——4个方面来比较

1.快速实现甲功正常——ATD与手术相似，二者均优于RAI

快速恢复甲功正常对于预防心血管不良后果至关重要，总体来看，ATD与手术相似，二者均优于RAI。

ATD：根据给药方案和疾病严重程度，ATD可于4-12周使甲功恢复正常。

ATD、RAI、手术三者PK：有研究将179例GD患者随机分为ATD组、RAI组或手术组进行对比，结果表明RAI组实现甲状腺功能正常的速度最慢，不过三组甲状腺激素水平的改善率基本相似。

RAI与手术PK：一项针对121名接受RAI治疗的患者和96名接受甲状腺切除术的患者的回顾性研究显示，甲状腺切除术能更快地实现甲功正常化（3个月vs. 9个月，p＜0.001）。

总之，研究表明ATD和手术在快速实现甲功正常方面优于RAI，这一点对于心血管不良后果的预防非常重要。

2.甲功正常状态维持时间——ATD优于RAI和手术

在维持甲状腺功能正常方面，长期ATD效果非常好：对108名接受ATD治疗超过2年的GD患者进行的回顾性研究发现，90%的患者在研究期间（中位时间80个月）保持甲功正常；另一项对130名接受长期低剂量MMI治疗（中位时间96个月）GD患者的研究发现，在接受治疗一年后，所有患者的甲功均维持正常。

ATD与RAI进行PK：有研究对238例ATD治疗后复发的患者进行了回顾性分析，将后续采用“低剂量MMI”和采用“RAI+L-T₄“的患者进行了对比。结果显示，在5年的随访期间内，低剂量MMI组甲功正常的比例明显更高（图1），相比之下，甲减的发生率在RAI组更高。

图1 长期ATD与RAI患者，不同时间点甲功恢复的百分比（Villagelin et al, Thyroid, 2015）

有研究将104例复发性GD患者随机分为长期MMI或RAI组进行比较，发现在整个随访期间，MMI组TSH水平异常的情况明显更少（甲减：5.9% vs.12.8%；甲亢：7.6% vs. 9.1%，p＜0.01）。

手术或RAI后，L-T₄在维持甲功正常方面的有效性受到质疑：Colorado thyroid disease prevalence研究显示，在接受甲状腺激素替代治疗的患者中，有更高比例的患者出现甲功异常：临床甲减0.7%，亚临床甲减17.6%，临床甲亢0.9%，亚临床甲亢20.7%。同样，来自巴西的一项回顾性分析显示，在大约2300名接受甲状腺激素替代治疗的患者中，42.7%的患者血清TSH异常（28.3%治疗不足，14.4%过度治疗）。

总之，目前的证据表明，长期ATD治疗方案，更利于维持甲状腺功能正常，尽管RAI和手术切除可以有效地控制甲亢，但随后L-T₄替代治疗导致甲功异常的频率会更高，医源性甲状腺毒症和甲减需要考虑在内。

3.甲减风险——与长期ATD相比，RAI后L-T₄治疗期间发生甲减的风险要高得多

关注点集中于L-T₄治疗期间的甲减风险。

L-T₄治疗期间出现生化甲减的风险大约为7%-28%，甚至有可能在接受治疗的14年后出现，因此，RAI后对于L-T₄替代治疗的终身监测是必要的。

在一项将患者随机纳入RAI或长期ATD治疗组并随访10年的研究中，与接受MMI治疗的患者相比，RAI后给予L-T₄替代治疗的患者，TSH＞5mU/L的发生频次更大，甲减的患病率为21.1%，而在长期ATD治疗的患者中这一比例为9.1%（p＜0.001），明显更低。

4.甲亢复发风险

ATD：甲亢复发风险随ATD治疗时间而不同。在一项临床试验中，302名接受MMI治疗18-24个月的GD患者被随机纳入长期ATD（MMI平均95个月）组或ATD停药组，随访4年。发现与停用组相比，长期ATD组的复发率明显较低（15% vs. 53%），较低的TRAb水平与较高的持续缓解率相关。

在另外一项前瞻性研究中，218名GD患者接受ATD治疗12个月，然后随访8个月，只有5%的TRAb阴性患者在停用ATD时出现甲亢复发。

RAI和手术：单次RAI治疗后甲亢复发的可能性约为10%-20%，复发的可能性随用治疗数增多下降；甲状腺全切除术后复发的风险小于1%。

二、患者生活质量——ATD更优

有证据表明，GD患者的生活质量普遍低于一般人群，不过对比接受RAI治疗的患者，接受ATD治疗的患者，生活质量明显更优（包括常规治疗和长期治疗）。

三、对甲状腺眼病（TED）的影响——ATD更优

RAI治疗与TED恶化密切相关，主要归因于RAI后TRAb滴度的持续增加，而接受长期ATD治疗后TRAb滴度则会逐渐降低。

在一项有力证据中，443名GD患者被随机纳入到RAI治疗组和MMI治疗组，发现前者新发TED或TED进展的比例明显高于后者（15% vs. 2%，OR 6.4，95%CI 2.2-19.4），不过大多数病例程度较轻或呈现自限性。最近的一项系统回顾和荟萃分析发现，经RAI治疗的患者中，38%比例出现TED新发或恶化，而经MMI治疗的患者中，这一比例为19%。

四、对体重的影响——ATD最小

虽然罹患甲亢与体重下降有关，但经治疗后体重增加的报道一直存在。

Villagelin等人发现，基线体重相似的GD患者中，与长期ATD相比，接受RAI治疗的患者在60个月内体重增加明显更多（图2）。在来自英国的一项纳入1373例接受ATD或RAI治疗的甲亢患者进行的研究中得到了相似的结果。

图2 接受ATD和RAI治疗的患者在随访期间的体重变化（Villagelin et al, Thyroid, 2015.）

总之，RAI或手术之后伴随的甲减可能与体重增加（手术＞RAI）有关，并且增加幅度比长期ATD疗法明显更多。临床医生和患者需要在治疗决策中应重点考虑这一点。

五、精神疾病方面的影响——直接对比证据较少

韩国一项大型研究纳入了18万余名接受甲状腺切除术患者的医疗索赔数据，发现8.9%的患者被诊断为重度抑郁症，部分切除术后的抑郁发生率增加了68%，全切除术后增加了81%。

Azizi等人发现，接受RAI治疗的GD患者在精神疾病领域症状自评量表（Symptom checklist 90）的得分显著高于接受长期MMI治疗的患者（12 vs. 6，p=0.04，得分越高，风险越高）。

不过，总体来说目前仍缺乏针对接受不同GD疗法患者于精神疾病方面的直接对比结果。

六、安全性——具体问题具体分析

1.ATD

ATD相关的不良事件可细分为主要不良事件（粒细胞缺乏症、肝毒性、胰腺炎或血管炎）和次要不良事件（皮疹、胃不耐受、关节痛）。总体来看，长期低剂量的ATD是安全的。

一项纳入12项研究包含1660名患者在内的系统回顾发现，平均接受ATD治疗5.8年，主要不良事件发生率仅为0.8%，次要不良事件的发生在2%-36%。另一项对6项研究的系统回顾，纳入了超过1500名患者，平均ATD治疗时间6年，19.1%出现不良反应事件，主要不良事件占比1.5%，通常发生在治疗的前3个月内，并且随着治疗时间的延长而显著减少。

（1）粒细胞缺乏

来自日本队列的回顾性数据发现粒细胞缺乏症仅限于不到0.5%的病例。其他研究也得出了类似的发生率，此外，多于90%的病例发生在治疗的60-90天，并且通常发生在使用较高ATD剂量（60±19mg）时。

一项回顾性分析发现，当MMI剂量大于40mg/d时，粒细胞缺乏症的风险增加8.6倍（p＜0.01），每天服用＜30 mg/d的患者无一例发生粒细胞缺乏症。

这些数据表明，如长期服用最低剂量ATD，粒细胞缺乏风险不应成为限制因素。

（2）肝毒性

肝毒性（定义为急性肝功能衰竭、胆汁淤积、非传染性肝炎或需要肝移植）发病率约为0.03%-0.5%。然而，最近来自日本的一项超过18000名GD患者的队列研究报告，肝毒性的总体发生率为2.5% （PTU为6.3%，MMI为1.4%）。一项纳入90名中国受试者的回顾性研究发现，80%的病例发生在前3个月内。

（3）胰腺炎

纳入460例接受MMI或PTU治疗后发生胰腺炎患者的病例对照分析显示，MMI使用者急性胰腺炎风险增加56%，于PTU中未发现显著相关性。并且，所有病例均发生在治疗后3个月内，与剂量无关。

考虑到粒细胞缺乏症、肝毒性和胰腺炎的主要不良事件发生在治疗的第一年内，提示长期低剂量ATD是安全的。

2.RAI/手术——RAI相关癌症争议

大部分研究未提示低剂量RAI与癌症风险相关。不过之前有研究发现，甲亢RAI治疗与实体癌死亡风险增加之间存在剂量依赖性联系，其中所有实体肿瘤的死亡风险增加6%，尤其是乳房癌的死亡风险增加12%。但本研究存在明显的局限性，包括生物动力学模型的可靠程度、缺乏对传统癌症危险因素的控制以及与GD患者的替代治疗方法的比较。第三个问题在一项对16000多名甲亢患者的研究中得到了答案：与ATD相比，RAI与任何癌症的高风险无关（HR，1.01；95%CI，0.83-1.21）。

不良反应方面，在一项对比分析中，手术/RAI和传统的ATD相比，手术的不良事件发生率最高（24%），其中以甲状旁腺功能减退最为常见。

七、治疗成本——长期来看，ATD更优

来自英国和澳大利亚的一项分析发现，虽然短期来看RAI是治疗GD最经济的疗法，但考虑到未来的生活质量相对较差和需终身服用L-T₄，长期ATD方案可能是一个成本效益更高的治疗方案。在伊朗的一项研究中，长期ATD的成本也没有超过RAI。

无论国内还是国外，对于GD复发的患者，医生都更倾向选择“长期ATD治疗”而非RAI或手术。本项研究通过从7个方面进行的详细比较，证实这确实是更优的选择。

对于患者而言，ATD在维持甲状腺正常功能的同时能带来最小限度的并发症，并且经济成本较低，生活质量和其他生物学指标也更为有利；后两者属于毁损性治疗，优点在于疗程短、治愈率高、复发率低，但后续可能带来终生甲减。

医脉通编译整理自：El Kawkgi OM,Ross DS,Stan MN. Comparison of long-term antithyroid drugs versus radioactive iodine or surgery for Graves' disease: A review of the literature[J].Clin Endocrinol （Oxf）. 2020.DOI: 10.1111/cen.14374, PMID:33283314